*仅供医学专业人士阅读参考
我们身处何处，又将去向何方？
作者｜林矗
1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，目前的观点认为1型糖尿病的发病是具有特定遗传易感性的人群受到环境因素诱发，机体对β细胞的免疫耐受被打破，并启动了针对β细胞的自身免疫反应，最终导致胰岛β细胞被破坏，体内胰岛素绝对缺乏的过程。
针对1型糖尿病，2023年美国糖尿病协会科学年会设立了专门的学术研讨分会场，邀请了来自1型糖尿病试验网络 （Type 1 diabetes TrialNet） 的权威专家为与会代表回顾了既往为延缓和预防1型糖尿病所开展的研究，总结了现有证据对临床实践的提示，展望了未来开展1型糖尿病防治研究工作的方向。
1型糖尿病预防研究的现状
来自加利福尼亚州立大学的Stephen Gitelman教授首先从“为什么要预防1型糖尿病”、“如何筛查和预防1型糖尿病的风险”以及“既往预防试验的经验”三个方面深入浅出地阐述了国际1型糖尿病预防研究的现状。
从糖尿病控制及并发症研究 （Diabetes Control and Complications Trial，DCCT） 及其相关的流行病学研究的结果来看，通过强化降糖治疗将血糖控制在接近正常的水平能够有效的预防或延缓糖尿病并发症的发生。
然而，流行病学调查显示仅有20%-30%左右的青少年和成年1型糖尿病患者达到了理想的血糖控制目标，1型糖尿病短期及远期并发症所带来的疾病负担依旧十分沉重。因此延缓和预防1型糖尿病具有重要的临床和社会意义。
目前我们主要还是通过遗传学 （高危HLA等位基因或遗传评分） 和免疫学 （1型糖尿病相关抗体，包括抗谷氨酸脱羧酶抗体，蛋白酪氨酸磷酸酶抗体、锌转运体8抗体） 两个维度来预测1型糖尿病的风险。
1型糖尿病的发生发展是一个连续的过程，从最开始的存在遗传风险，到免疫激活，再到出现免疫应答 （即出现单个抗体阳性） ，这一阶段是进行1型糖尿病风险预测与疾病筛查的时机。当这些高危人群出现两个及以上的抗体阳性但血糖仍维持正常时，就正式进入了1型糖尿病的第1阶段。
若 出现糖代谢异常但尚未达到临床糖尿病诊断标准，就来到了1型糖尿病的第2阶段。第1阶段和第2阶段是进行预防干预的时间窗，我们试图延缓或阻止这一阶段的患者进展为临床糖尿病，即第3阶段，甚至是长期1型糖尿病，即第4阶段。
明确了干预的时机，接下来我们需要选择预防干预的药物。这些药物需要在动物模型 （如NOD小鼠） 或1型糖尿病抑或是自身免疫疾病人群的试点研究中观察到潜在的获益。其次，这类药物的作用机制也要具有科学合理性，如靶向在1型糖尿病发病过程中发挥重要作用的T淋巴细胞。理想的治疗药物不需要持续用药且具有良好耐受性，因此药物的安全性也是需要考量的重要因素之一。
要开展预防干预试验，识别并招募1型糖尿病的高危人群是一项挑战。针对第1阶段或第2阶段的1型糖尿病的临床试验通常招募1型糖尿病的亲属，因为他们罹患1型糖尿病的风险是非亲属的10-15倍。而筛选十万余名潜在受试者后可能仅有数百人能满足入排标准成功进入临床试验。在确定干预药物及受试人群后，一系列1型糖尿病预防干预试验在过去的25年间应运而生。
早期避免接触牛乳蛋白是否可以预防1型糖尿病
既往的研究认为早期暴露于牛乳蛋白质可能会增加β细胞自身免疫反应，从而增加罹患1型糖尿病的风险，这可能与抗原交叉反应、肠道菌群变化以及T细胞的功能相关。
为了探究早期避免接触牛乳蛋白是否可以预防1型糖尿病，研究人员从全球15个国家78个中心招募了约2800名婴儿，他们都是1型糖尿病患者的一级亲属或是携带了高危HLA基因型。经过筛选，最终2159名婴儿入选临床试验。
研究人员将受试婴儿随机分为两组，一组接受水解酪蛋白配方奶粉喂养，另一组接受常规牛奶配方奶粉喂养，经过7年的随访，研究发现相较于传统牛奶配方，水解配方奶粉并未降低1型糖尿病的发病风险。这项试图延缓具有1型糖尿病遗传风险的人群进展为1型糖尿病的预防试验并没有达到预期的临床终点。
口服胰岛素能够防治糖尿病吗？
随后，研究人员开始将目光投向第1阶段的1型糖尿病。针对第1阶段的1型糖尿病的预防研究主要涉及胰岛素 （口服、吸入、鼻喷） 和烟酰胺。以口服胰岛素为例，这种方法试图通过提高调节性T细胞的比例和功能，建立免疫耐受，从而降低β细胞的自身免疫性，预防1型糖尿病。
研究人员将处于第1阶段的1型糖尿病的患儿随机分为两组，一组接受口服胰岛素治疗，另一组接受安慰剂治疗。遗憾的是，这项研究同样没有观察到口服胰岛素治疗组1型糖尿病发病风险的下降。
然而，后续的敏感性分析提示在胰岛素自身抗体滴度超过80的亚组中，相较于安慰剂，口服胰岛素可能能够让1型糖尿病的临床发病延缓4.5年。后续的机制分析中也发现T淋巴细胞的免疫反应与使用的口服胰岛素存在一定的剂量依赖效应。
因此，对于未来的抗原试验，研究人员还需要在抗原的类型 （整蛋白或前体或多肽） 、干预的疾病阶段、抗原的给药方式 （口服、注射、吸入、纳米颗粒包裹等） 、给药剂量及给药频次、受试者特征、抗原辅剂等因素上进行考量和优化。
曙光出现——抗CD3单抗
在接连碰壁后，研究人员终于在第2阶段的1型糖尿病预防试验中看到了曙光，而这一明星药物就是抗CD3单抗。众所周知，CD3是在成熟T淋巴细胞上表达的一种分子，它与T细胞受体 （T cell receptor，TCR） 共同组成TCR-CD3复合体，共同参与诱导T细胞活化，而抗CD3单抗能够阻断这一过程。
既往的研究发现，抗CD3单抗成功在NOD小鼠模型中实现了糖尿病 的逆转，还能增加1型糖尿病患者的C肽水平，这都提示了抗CD3单抗对1型糖尿病具有潜在的疾病修饰作用。为了探究抗CD3单抗对1型糖尿病的预防作用，研究人员招募了身为1型糖尿病患者亲属且自身抗体阳性的高危受试者，将他们随机分为两组，一组接受为期14天的抗CD3单抗输注治疗，另一组接受安慰剂治疗。
研究结果提示相较于安慰剂治疗，抗CD3单抗治疗能够将高危人群进展为第3阶段1型糖尿病的时间推迟约3年。这一研究结果也让抗CD3单抗在美国FDA成功获批用于延缓处于第2阶段的1型糖尿病高危人群的发病。
抗疟药羟氯喹也能用于防治糖尿病？
抗CD3单抗的成功让研究人员倍受鼓舞，他们又提出了新的设想：如果将疾病修饰治疗的时机提前是否会有更好的预防效果？随后来自匹兹堡UPMC儿童医院的Ingrid Libman教授为我们首次披露了羟氯喹用于预防1型糖尿病的临床试验数据。
羟氯喹是一种抗疟药，同时也广泛应用于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮以及其他炎性自身免疫疾病的治疗中。羟氯喹能够调节溶酶体活性以及细胞自噬，影响细胞膜稳定性，抑制炎症信号通路的激活，而这些机制可能参与了早期1型糖尿病的发病。
与此同时，研究发现羟氯喹能够改善风湿疾病患者的糖耐量并降低2型糖尿病的发病风险。另一项在非糖尿病肥胖人群中进行的随机双盲对照试验提示羟氯喹能够改善胰岛素敏感性及提高β细胞功能。基于上述研究背景，研究人员设计了一项随机双盲安慰剂对照试验，来探究羟氯喹治疗是否能够延缓第1阶段的1型糖尿病向第2阶段或第3阶段进展。
本研究招募了493名年龄介于3-45岁、2种及2种以上自身抗体阳性但糖代谢正常的受试者。经过筛选，最终273名受试者纳入此研究。受试者以2:1的比例随机分配至羟氯喹和安慰剂治疗组，中位随访时间为23.3个月。
研究结果显示，相较于安慰剂，羟氯喹并不能延缓抗体阳性但糖代谢正常的高危人群出现糖代谢异常或进展为糖尿病的时间。羟氯喹治疗组以及安慰剂治疗组的糖化血红蛋白变化大致相同，但对于谷氨酸脱羧酶抗体及胰岛素自身抗体阳性的受试者而言，相较于安慰剂治疗，羟氯喹能够使该人群谷氨酸脱羧酶抗体及胰岛素自身抗体的滴度显著降低。
与此同时，羟氯喹长期治疗的安全性，尤其是在儿童人群中的安全性，在该研究中也得到了验证。该研究进行期间恰逢新冠疫情，受试人群的招募、随访都受到了影响，糖耐量的检测时间也较计划有所推迟。尽管两个治疗组理论上受到的影响程度应该是类似的，但如果1型糖尿病的预防作用有赖于药物的持续应用，那么这可能会对羟氯喹治疗组的疗效有更大程度的影响。
该研究还有一些其他的局限性，比如入选人群以白种人为主，没有通过实际服药和预期服药的比例来评价治疗依从性等，还需要未来的研究进一步完善。Libman教授表示羟氯喹预防研究的结果提示我们当一种或多种抗体出现后再通过减少抗体产生的方法来进行预防干预并不能延缓1型糖尿病的疾病进展，今后是否应该在疾病的更早期评价羟氯喹的预防作用仍有待探讨。
结合既往羟氯喹能够改善肥胖患者糖尿病及胰岛功能的研究证据，羟氯喹是否应该在肥胖或超重的1型糖尿病高危人群中使用或是联合其他治疗一起使用，这也是未来可供参考的研究方向。
小结
通过一代又一代糖尿病学家在1型糖尿病领域的不断探索与创新，如今我们已经可以识别1型糖尿病的高危人群，从症状控制和并发症管理为主的诊疗模式逐渐唤醒并发展通过疾病修饰治疗改变疾病进程的预防模式，并成功开展了多项高质量的大型多中心随机临床对照试验以探索1型糖尿病的干预治疗。
在未来的研究设计中，如何选择干预时机、如何选择受试人群以及除免疫机制以外的可能对治疗反应产生影响的因素如遗传、感染、基础胰岛功能都是我们需要考虑的问题。尽管未来的道路充满挑战，但已有的经验会为我们今后的探索指引方向，相信我们定能在延缓和预防1型糖尿病的征程上继续勇往直前。
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责任编辑｜肖潇
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