粘液多少影响纤毛清除运动速度，粘液过少或者过多都会削弱纤毛清除运动；粘液的理化状态（如粘稠度），外侧粘液层和纤毛周层的粘液差异都会会影响纤毛跳动；纤毛细胞的数量，纤毛的长度，纤毛的数量，纤毛蛋白的种类和功能都会影响纤毛清除运动的动力。
日常生活中，经常看到这样的事情，有些人经常感冒，几乎每次流感出现都不落下；另一类人就会很少感冒，甚至一年都不一定有一次。
为什么差异这么大呢？有人可能会说：是免疫力的差别吧，有些人天生免疫力就好。
不同人的免疫状态确实差异很大，但同一个人的免疫状态也并非一成不变。有的人从前几乎不感冒到后来经常感冒，有的人曾经经常感冒后来却很少感冒。原因还是要从机理谈起。
对于呼吸道感染，除了前几期介绍过的病原体特征、免疫系统功能状态、黏膜免疫状态和发烧咳嗽等防御反应，人体还有一个特别重要的，可针对所有病原体的先天防御机制——黏膜纤毛清除功能。
——有效咳嗽的关键在于纤毛清除运动
在盘点那些拖免疫后腿的行为2：不要害怕咳嗽，食与心介绍了咳嗽在呼吸道感染中的作用，在对抗呼吸道病原体感染的战争中，能发挥防御作用的咳嗽是将气道黏液捕捉到的病原体反推出去的咳嗽。这种有效咳嗽的关键不在于在于调节呼吸的肌肉或者咳嗽的强弱，而在于呼吸管道能否把下呼吸道捕捉到的带病原体的黏液反推回到咽部，这种运输机制就是纤毛清除运动。
纤毛清除运动是呼吸道（特别是肺）的基本先天防御机制。气道上皮表面纤毛的跳动可产生协调的定向运动，将困在气道粘液层中的病原体和微粒向外推向鼻子或咽喉，通过咳嗽、鼻涕或吞咽将其消除。这些黏液多数是在不知不觉中被咽下去，或者通过咳嗽辅助下吞咽下去的，然后用消化道酶和共生菌来处理这些病原体；也有另类就是被以“吐痰”的方式排出体外，最后被太阳辐射的紫外线或者人为散布的消毒剂来消灭这些病原体。
这种机制也被形象地称为气道自动扶梯。人体的肺是向下不断分支的二分叉结构，与自然环境下物体或者颗粒从上往下运动不同，随着呼吸从口鼻进入肺部的颗粒或者病原体通常不会沉积在肺部，而是被黏液捕捉后乘坐纤毛自动扶梯自下往上运送离开肺部，从而避免损害或者感染肺。
在如何应对新冠病毒对肺排毒功能的破坏，食与心介绍了纤毛清除功能在对抗病毒感染（特别是新冠病毒感染）中的作用，以及怎样增强纤毛清除功能，本期将带领大家详细了解这种重要的肺部先天防御机制。
——纤毛清除功能的生理基础
人的呼吸道（气道）主要功能在于气体交换，为人体提供生存必需的氧气。
解剖学上，人体呼吸道可分为上呼吸道（鼻、咽）和下呼吸道（气管支气管和肺）。下呼吸道是一种从气管到肺泡的二叉空心管分支结构，从气管到肺泡有多达 23 代的分支结构，内衬一层连续的假复层上皮细胞。
从功能上，呼吸道分为传导气道（从鼻子到小支气管）和呼吸气道（从肺泡管到肺泡）。呼吸气道负责气体交换，传导气道不仅仅是气体传输的管道，还负责将进入气道的异物清除出去，清理的效果取决于黏膜纤毛清除功能。
上图可以看到，在黏膜纤毛的上层有两道粘液屏障，肉色和绿色。最上侧肉色的粘液比较粘稠，专门用黏附形式捕捉各种吸入的颗粒物和病原体，下层绿色部分比较稀，有助于纤毛正常跳动传输那层粘稠的、“拖泥带水”的浓液到上呼吸道乃至喉管。这个过程就像上行的滚梯，负载多沉重的物体都不会让上行减速。
呼吸道黏膜纤毛清除功能的主要生理基础在于其独特的气道黏膜组成。
气道表面层（直接接触空气）是浓稠的黏液，这些黏液中包含有黏蛋白、抗菌肽和免疫球蛋白等活性物质，负责捕捉随空气进入的异物。
气道表面层下面则是上皮细胞。除了鼻前庭部位属于复层鳞状上皮，传导气道的上皮属于假复层纤毛柱状上皮，肺泡则属于单层扁平上皮。
传导气道上皮主要由纤毛细胞、分泌细胞、基底细胞和俱乐部细胞组成。
在气管，60%的上皮细胞为纤毛细胞，20%为分泌细胞（主要是杯状细胞）。随着气道深入和分支，纤毛细胞和杯状细胞的百分比减少，俱乐部细胞及其他类型细胞数量增加。在肺部深处，肺泡由薄的 I 型和 II 型肺泡细胞组成，它们分别参与气体交换和表面活性剂的产生。
纤毛细胞是终末分化的上皮细胞群，具有细长的柱状外观，不过其更显著的特征是具有大量细长的纤毛。每个纤毛细胞可拥有100-300根的纤毛，纤毛直径约0.2-0.3微米，随着气道深入变细而纤毛长度逐渐缩短，范围从上呼吸道约7微米到小支气管约4 微米。别看这些小小的“毛刷子”，它们对人类的最重要气体交换和空气过滤系统来说至关重要。想象一下，如果气管出了问题不得不插管呼吸的时候，有什么样的机制能够完善这种精致的过滤系统呢？不可能！
杯状细胞可以想象，是主要的内分泌细胞类型，杯口可分泌多种类型黏蛋白；小气道的浆液细胞和俱乐部细胞能产生颗粒和水样分泌物。这些分泌物与粘膜下浆液腺的分泌物共同构成了气道表面层的黏液主体。气道表面层的黏液不仅能调温（加热或冷却）和湿润吸入的空气，还能捕捉/截留随着空气进入的病原体和颗粒等异物。
基底细胞是纤毛细胞和分泌细胞的祖细胞，在多种转录因子的调节下可分化为纤毛细胞或者浆细胞。比如激活Notch信号通路信号通路能促进基底细胞分化为分泌细胞，而抑制Notch 信号通路信号通路则能促进基底细胞分化为纤毛细胞。
基底细胞作为干细胞/祖细胞发挥作用，通过产生中间未分化细胞（俱乐部细胞）来应对细胞衰老和损伤，然后在大气道和小气道中以 7-8 :1 的比例分化为纤毛细胞和分泌细胞。
气道上皮细胞之间则通过紧密连接、黏附链接和E-钙黏蛋白等连接在一起，阻止异物从气道腔内进入体内（黏膜之内）。
纤毛之间的黏液层被称为纤毛周层（或者内侧黏液层），气道表面层黏液则常被称为外侧黏液层。两者都具有重要的润滑效果，但黏蛋白种类和水含量有明显差异，气道表面层黏液更加黏稠，适于捕捉/截留异物，而纤毛周层黏液则较为稀薄。
气道表面层与纤毛顶端Na+和H2O/CL-离子通道相互协作的水合作用能促进有效的纤毛跳动。纤毛周层能润滑保护纤毛，并阻止外来物质进入以防干扰纤毛跳动。
有效的纤毛清除功能既需要足够的黏液截留异物，也需要纤毛持续跳动以推动捕捉有异物的黏液往外运输。黏液特性取决于水合作用和分泌细胞的黏蛋白；运输动力则取决于纤毛细胞的协调运动和功能。
粘液是粘蛋白、多种抗菌蛋白、代谢物、液体和电解质的复杂混合物，主要由上皮分泌细胞和粘膜下腺的杯状细胞和浆液细胞分泌。黏液丰度和组成沿肺的头尾轴变化，并对环境暴露和炎症做出反应。
纤毛是纤毛清除运动的关键推进器。正常纤毛以12-15赫兹的频率异时跳动，并以4-20毫米/分钟的速度由下向上推动粘液。正常情况下每天咳出或吞咽的粘液总量约为30毫升。纤毛细胞通过多个细胞高度协调的平面内纤毛跳动实现这一点，从而在上皮表面产生波浪状运动。纤毛在向前冲程中与粘液层接触，并在反向冲程中从其下方穿过，从而推动它向前。肺的活动纤毛能够通过协调跳动施加机械力，从而在气道内产生定向流动的呼吸液（即粘液）。
上图为人类纤毛发动机示意图！生命进化巧夺天工的设计，是不是很神奇？
纤毛跳动频率、功能和次数可因颗粒物类型（PM2.5—10）、气道感染、呼吸道微生物群类型、药物和剧烈运动而改变。此外，吸烟和衰老也会降低纤毛搏动频率，导致老年人呼吸道感染的发病率增加。
——纤毛清除功能与呼吸道感染
纤毛清除运动是对抗呼吸道感染和慢性气道疾病重要防御机制，破坏纤毛清除功能则能促进病原体定植和感染。
虽然各种呼吸道病毒感染都会破坏气道黏膜屏障，但新冠病毒感染纤毛细胞相当于对人体纤毛清除功能的定向爆破，或者说在气管里插入了一个不能吸附病毒和颗粒物的塑料管道，所以感染后症状往往比其他病毒感染更严重。
粘液病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒和鼻病毒等其他呼吸道病毒中也发现了这种对纤毛上皮细胞的选择性附着。
除了病毒，许多细菌也会通过降低纤毛跳动频率、破坏纤毛协调和诱发纤毛运动障碍等机制损害纤毛功能。人的呼吸道中生活着多种微生物（即气道菌群），目前已经确认博德特氏菌、绿脓杆菌、卡他莫拉氏菌、肺炎支原体和胸膜肺炎放线杆菌，肺炎球菌、克雷伯氏菌等为了利己的原因会选择性地靶向结合纤毛细胞，阻止或降速纤毛跳动，避免纤毛清除运动将它们推出气道，对健康而言就是加大了风险。
儿童复发性支气管炎就与纤毛细胞丢失导致的纤毛清除功能降低密切相关。
——先天性纤毛清除运动障碍与呼吸道感染
纤毛清除功能障碍时，气道抗感染能力明显降低，肺部感染风险会大幅增加。
先天性的纤毛运动功能障碍并不多见，主要是两种遗传性疾病：原发性纤毛运动障碍（PCD）和囊性纤维化。
PCD是一种运动纤毛的常染色体隐性遗传病症。它最初被称为 Kartagener 综合征，即慢性鼻窦炎、支气管扩张和内脏反转的三联征。研究者随后发现男性不育与 Kartagener 综合征有关，并且在精子和呼吸道上皮细胞中均能观察到动力蛋白臂缺陷，导致该综合征被命名为“不动纤毛综合征”。当认识到具有纤毛运动但粘膜纤毛清除无效的患者亚组表现出相同的临床综合征时，该疾病被重新命名为 PCD。
PCD 的临床表现包括慢性中耳炎、短暂性听力损失/言语延迟、鼻塞、慢性鼻窦炎、反复下呼吸道感染、支气管扩张、男性不育、新生儿器官偏侧缺陷（50% 的病例）和新生儿呼吸道障碍。
胚胎发生中的器官侧向性是由单个专门纤毛的正常旋转运动决定的，该纤毛在腹侧节点的每个细胞上发现，它定义了发育中胚胎的左右对称性 。没有这种特殊纤毛的正常定向运动，器官放置是随机的，这就是为什么在大约 50% 的 PCD 患者中发现内脏倒位。
显微检测可发现患者的纤毛动力蛋白臂确实或者过短，纤毛搏动频率降低，这些都会削弱纤毛运动能力。
PCD 中的肺部疾病是由粘膜纤毛清除缺陷引起的，并且由于反复的呼吸道感染而随着时间的推移而恶化 。几乎所有成年患者都会出现支气管扩张。肺功能检查通常显示阻塞性通气障碍，伴或不伴空气滞留；还观察到混合的阻塞性和限制性模式。管理以气道清除疗法、使用抗生素治疗肺部感染、常规免疫接种和避免接触烟草烟雾为中心。
——囊性纤维化与纤毛清除功能缺陷有关
囊性纤维化 (CF) 是一种由囊性纤维化跨膜电导调节因子 (CFTR) 基因突变引起的遗传性疾病。这种疾病主要在白人中出现，北欧血统新生儿中约2500例中就会出现1例。尽管受影响的婴儿出生时肺部看似正常，但由于粘膜纤毛清除异常引起慢性肺病发展，导致反复感染和支气管扩张的发展。
CF患者的异常粘膜纤毛清除是由气道粘液的异常生物物理特性引起的。CFTR 基因编码在上皮细胞顶端表达的 cAMP 调节的氯离子通道 。该通道调节氯离子分泌，还调节其他膜蛋白，包括上皮钠通道 (ENaC) 。因为 CFTR 和 ENaC 都控制水通过上皮细胞的运动，CFTR 功能障碍导致氯化物和碳酸氢盐的分泌受损，液体吸收增加、上皮表面脱水和异常气道粘液中粘蛋白浓度改变。这导致粘液层高度粘附。
未能清除这些异常分泌物的情况在出生后不久就很明显，CF 新生儿在出生后 48 小时就内检测到细支气管粘液栓。除了异常的水合状态外，粘液分泌过多最终会因反复感染和持续炎症而发生；这进一步恶化了粘液的物理特性和清除。
CF 患者气道纤毛的电子显微镜显示与慢性支气管炎患者对照组中观察到的变化相似，包括复合纤毛、细胞质基质过多以及微管双联体数量或排列异常 。随着疾病的进展，气道会出现鳞状化生和发育异常、纤毛缺失区域、纤毛内动力蛋白臂缺失等病理特征。
CF 在历史上被认为是一种致命的儿童疾病，但随着治疗的改进，包括抗生素和气道清除治疗，现在患者平均预期寿命约为 37 岁。
——慢性阻塞性肺病与气道清除功能降低有关
有些人可能觉得湿咳是有效的咳嗽，充足的黏液更更好捕捉病原体。实际上并没有这么简单，捕捉住病原体后，黏液能否运输出去也是关键。
当黏液过多，纤毛运动无法及时将黏液运输出去时就会阻碍呼吸，甚至形成气管/支气管/肺栓塞，让人极为不适，这种情况在慢性阻塞性肺病/慢阻肺（COPD）中很常见。
慢阻肺是一种进行性、慢性、炎症性肺部疾病，其特征是肺气肿和慢性支气管炎，阻塞气流通过呼吸道，使患者呼吸困难并导致喘息。全世界约有2.51亿慢阻肺患者，虽然中国人口只占世界总人口的1/7，而患者1/3以上却在中国。
慢阻肺的发生主要是长期吸入有毒气体和颗粒导致，比如烟草烟雾（一手烟或者二手烟）。这些气态颗粒使支气管粘膜发炎，导致慢性支气管炎，其特征是经常产生咳嗽和粘液。
研究发现，慢性阻塞性肺病患者存在显著气道上皮功能障碍；纤毛变短（COPD患者纤毛<健康抽烟者<不抽烟者），纤毛自噬增加，纤毛再生减少；杯状细胞增加（杯状细胞增生），分泌的黏液增加；上皮细胞之间的紧密连接受损，上皮渗透性增加；上皮间充质转化，上皮细胞的结构类型改变，这是是纤维化/癌变的前兆。
这些会导致纤毛清除功能严重受损，黏液运送出去的速度减慢，感染风险增加（绿脓杆菌等机会菌繁殖和停留时间增加），黏膜屏障功能受损，呼吸能力降低。
——哮喘与气道清除功能损伤有关
哮喘是一种主要的非传染性慢性疾病，由过敏原暴露引起的呼吸道炎症和收缩引起。
哮喘患者的黏膜纤毛清除功能也有明显损伤。致命性哮喘病例的尸检标本显示纤毛脱落、支气管上皮细胞脱落和粘液清除失败导致支气管堵塞。患有哮喘的儿童和成人的上皮活检电子显微镜显示纤毛细胞受损，内质网和线粒体出现空泡化，纤毛丢失，纤毛结构异常。
与健康对照相比，中度和重度哮喘的纤毛搏动频率降低，并且纤毛搏动方向紊乱，有更多运动障碍和不动的纤毛。
食与心温馨总结：纤毛清除功能是肺部的基础保护性防御机制，在抵抗感染和保持呼吸道健康中发挥着重要作用。杯状细胞负责分泌粘液，这些粘液不仅能润滑保护气道黏膜，还能捕捉病原体和异物，并将它们与上皮细胞间隔开来；纤毛细胞的协调跳动推动粘液离开下呼吸道，自下而上运输到口咽，气道的这种保护机制被称为黏膜纤毛清除运动，也被形象地叫做纤毛自动扶梯。
在一些遗传疾病，如原发性纤毛运动障碍和囊性纤维化中，患者的纤毛清除功能有先天缺陷，无法有效排出异物和病原体，患者更容易出现严重肺部感染和疾病。而在慢性阻塞性肺病和哮喘等慢性气道疾病患者中，纤毛清除功能也明显受损。
在呼吸道感染时，有效的纤毛清除功能能促进人体排出病原体，阻止病原体感染和入侵，促进康复。而纤毛清除运动受损时，不仅病原体更容易入侵感染扩增，一些条件致病菌还可能在气道长期留存，从而出现反复感染的情况。
看完这篇文章大家都能了解到，我们的呼吸管中的这些小毛刷竟然对我们有如此重要、决定生死和生命质量的作用。保护好它们无异于保护自己的生命。不论是癌症患者，还是老年痴呆帕金森渐冻人症患者，最终死亡原因更多的不是疾病本身，而是这些小毛刷不再起作用导致了肺部深度感染而失去生命。那么同理，治疗这些疾病的时候，吃什么食物，吃什么药物都必须要考虑到对这些小毛刷的功能是否有保护作用。
既然纤毛清除运动如此重要，保护好自己的纤毛清除功能就可能让我们在新冠病毒、甲流病毒、呼吸道合胞体病毒和鼻病毒等气道病原体经常出现的情况下更好的预防感染，减轻感染带来的损伤。在如何应对新冠病毒对肺排毒功能的破坏，食与心介绍了保护纤毛清除功能的方法，在以后的文章中会介绍那些会破坏纤毛清除运动的因素，敬请关注！
参考材料
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