撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM） 是一种影响心脏的淀粉样病变，这是一种进行性疾病，由转甲状腺素蛋白解离成单体并错误折叠为淀粉样物质后沉积在心肌间质所致，进而引起进行性心力衰竭，有一半的患者在确诊后四年内死亡。这种疾病也被认为是不可逆转的。
然而，最近一项发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）的报告显示， 三名年龄分别为68岁、76岁和82岁的男性被诊断患有ATTR-CM后竟然自行康复了 ，他们的症状消失了，包括心血管磁共振（CMR）扫描在内的检测也显示，他们心脏中淀粉样蛋白的积聚已经清除。
这项报告以：Antibody-Associated Reversal of ATTR Amyloidosis–Related Cardiomyopathy 为题，于2023年6月8日发表在了《新英格兰医学杂志》（NEJM），作者主要来自伦敦大学学院。
这项研究不仅代表了对心脏淀粉样变性的理解的重大突破，也为更有效的治疗方案开辟了新的可能性。
该研究的第一作者Marianna Fontana教授表示， 这是第一次见到ATTR-CM患者的心脏竟然可以重返健康，这也为开发新的治疗方法带来了可能。
研究团队还发现，这三名患者对淀粉样蛋白产生了特异性免疫反应，而在其他病情进展正常的患者中未发现淀粉样蛋白靶向抗体。
通讯作者Julian Gillmore教授表示， 这些抗体是否导致了患者的康复还没有得到最终证明。然而，现有的数据表明这是极有可能的，而且这种抗体有可能在实验室中被重新创造并用作一种治疗方法，目前研究团队正在进一步调查中。
转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是由一种叫做转甲状腺素蛋白（TTR）的血液蛋白的淀粉样沉积所引起的，他可以说遗传性的也可以是非遗传性的。如果这些蛋白沉积在了心脏，就会引起转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）。
对于这类疾病，目前的治疗旨在缓解心力衰竭的症状，但还不能解决淀粉样蛋白沉积的问题，目前已有一些正在进行的临床试验，例如通过CRISPR-Cas9基因编辑技术，降低血液中的TTR蛋白水平，从而减缓淀粉样蛋白的形成。
由于ATTR-CM在早期缺乏特异性临床表现，导致误诊率高。也就是说，该疾病的实际发病率要比我们认为的更高。之前，诊断该疾病需要从心脏取出组织进行活检，而现在，随着成像技术的进步，我们可以更精确地监测疾病情况、监测淀粉样蛋白对心脏的负担，从而跟踪疾病进展，发现疾病逆转的病例。
这项研究始于研究团队发现一名68岁的ATTR-CM患者报告自己的症状有所改善，这粗事了研究团队查阅了1663名ATTR-CM的患者的纪录，结果从中又发现了两名疾病逆转的ATTR-CM病例。
这三名男性患者的疾病逆转和康复经过了血液检测、几种成像技术检测，其中一名患者还接受了运动能力评估。检测结果显示，他们的心脏结构和功能已经恢复到了接近正常的状态，心脏中的淀粉样蛋白也几乎被完全清除了。
其中一名康复患者接受了心肌活检，研究团队发现其淀粉样蛋白沉积物周围有非典型炎症反应（包括巨噬细胞），提示发生了免疫反应。而在其他286例病情正常进展的患者活检中未发现此类炎症反应。
进一步调查后，研究团队在这3名患者身上发现了抗体，这些抗体可以特异性地与小鼠和人体组织中的ATTR淀粉样蛋白沉积物结合，也能与合成的ATTR淀粉样蛋白结合。而在该队列中具有典型临床病程的其他350例患者中未发现此类抗体。
如果这些抗体可以被利用，就可以与目前正在试验的抑制TTR蛋白产生的疗法相结合，帮助患者清除体内的致病性淀粉样蛋白，防止其进一步沉积。
目前，治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）最有希望的是由诺奖得主詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）创立的基因编辑治疗公司Intellia开发的CRISPR-Cas9基因编辑疗法——NTLA-2001。
2021年6月，Julian Gillmore教授领导的团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表论文，报道了NTLA-2001治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的效果，这也是 世界首个公布的体内CRISPR基因编辑疗法的临床试验结果。
该疗法通过直接注射脂质纳米颗粒 （LNP） 递送载体，携带靶向致病基因TTR基因的sgRNA和优化的spCas9蛋白的mRNA序列，对肝脏细胞进行高效基因编辑。治疗后，患者的血清转甲状腺素蛋白（TTR）水平持续保持下降。
论文链接：
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2304584
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107454