有一种药物临床应用已20多年，能使平均65岁以上老年人死亡率降低28%~35%。最近，全球顶尖医疗机构梅奥诊所发现它还具有显著的抗衰作用，能够靶向清除29%的衰老细胞，同时下调衰老相关分泌表型和炎症因子[1]，或许有望成为未来的抗衰新星！下面有请这位抗衰新星先行自我介绍下。
各位时光派的读者朋友，你们好啊！我叫唑（zuò）来膦（lìn）酸，名字确实有些拗口，要是图方便，您叫我小唑也可以。
小唑我呀，本职是治疗骨质疏松、多发性骨髓瘤或癌症引起的骨并发症，在临床医疗上的工龄已有20年之久！
在小鼠实验中，我能够改善化疗后小鼠的肌肉功能、抑制肿瘤的生长转移，同时还能延长早衰综合征小鼠模型的寿命[2,3]。杜克大学和奥克兰大学的两项大型临床实验研究，也记录了我救死扶伤的光辉历史——在5多年时间里，我能使平均年龄74.5岁和65岁以上患者的死亡率分别降低28%和35%[4,5]！
除了这些，最近梅奥诊所的这项研究，还挖掘出了我的隐藏技能：靶向清除衰老细胞，实现抗衰效果！下文就让派派给大家详细介绍吧。
研究人员在体外实验中发现，唑来膦酸对清除衰老的人肺成纤维细胞（IMR90）显示出极高的选择性指数（SI），选择性指数指药物毒性浓度与有效活性浓度的比值[6]。
一般来说，SI值≥10表示该物质值得进一步研究，而小唑达到了93.9！选择性指数较高表示少量唑来磷酸就能对衰老细胞发挥毒性。
具体而言，如果杀伤半数健康细胞需要93.9 μM的唑来膦酸，杀伤半数衰老细胞仅需要1 μM。这表明，使用唑来膦酸清除衰老细胞的安全性极高，且对衰老细胞明显具有选择性。
图注：黑色：非衰老细胞；红色：衰老细胞；EC50：杀伤半数细胞所需浓度
这一点在小鼠细胞上也同样得到印证——唑来膦酸浓度升高时，可以观察到衰老细胞大量减少，而大部分正常细胞依旧活得好好的。由此可知，唑来膦酸对清除衰老细胞具有高度选择性。
图注：
蓝色为细胞核，亮绿色为阳性衰老细胞，暗绿色荧光表示非衰老细胞或衰老程度低
看完了体外试验，再来看看体内应用。
使用唑来膦酸治疗24个月大的小鼠8周后，与对照组相比，体内衰老相关分泌表型（SASP）蛋白数量显著减少，调节细胞免疫、炎症或生长凋亡的四种炎症因子肉眼可见地降低。这说明唑来膦酸可能是通过减少炎症因子发挥抗衰作用。
图注：四个细胞因子和握力大小变化显著
随着年纪增长，关键SASP因子日渐累积，成骨细胞逐渐衰老,破骨细胞会逐渐增加[7]。当破骨细胞的骨吸收大于成骨细胞的骨形成，即成骨赶不上破骨速度时，年老后更容易骨质疏松[8]。而消除衰老细胞或抑制其SASP可防止与年龄相关的骨质流失。
本研究中，团队发现唑来膦酸的主要作用对象是破骨细胞。因此，研究者利用CD115+标记出小鼠的破骨前体细胞（融合形成破骨细胞的前体），通过高准确度的跨组织物种衰老细胞基因组，证明了唑来膦酸能够显著下调破骨前体细胞的SASP和炎症通路。
此外，研究人员采用唑来磷酸治疗21月大的雌性老年小鼠共2周，检测了730多万个唑来膦酸治疗后的小鼠细胞。结果发现，治疗后，细胞衰老标志物和衰老相关分泌表型因子大幅降低，高SASP表达的CD115+细胞群体在治疗后显著减少，唑来膦酸目标明确地清除了29%的破骨前体细胞！
图注：左：可视化细胞示意图、箭头指向 CD115+/CD3e-/Ly6G-/CD45R-；右：四种显著下调的衰老标志物和SASP因子
同时，团队还观察到唑来膦酸增强了老年小鼠的握力，高度特异的端粒DNA损伤检测显示唑来膦酸处理后骨细胞中端粒损伤减少，只可惜该差异尚未达到统计学显着性。
时光派点评
无疑，梅奥诊所这项试验为抗衰事业增添了一个新颖的选择项！
但需要特别提醒的是，注射唑来膦酸可能的严重副作用有胸痛、脱发、眼睛肿胀、口腔疼痛、呼吸困难等等[9]。是否能将唑来膦酸从骨骼治疗扩展到其他器官的抗衰应用中，还需要深入研究。
不过，唑来膦酸抗衰也有其不可小觑的潜在优势——它在治疗骨质疏松时仅需每年注射一次，连续三年持久有效[10]。也许未来运用于清除衰老细胞时，同样能发挥“一针管三年”的效果。
—— TIMEPIE ——
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参考文献
[1]Samakkarnthai, P., Saul, D., Zhang, L., Aversa, Z., Doolittle, M., & Sfeir, J. et al. (2023). In vitro and in vivo effects of zoledronic acid on senescence and senescence-associated secretory phenotype markers. Aging. doi: 10.18632/aging.204701
[2]Varela I, Pereira S, Ugalde AP, Navarro CL, Suárez MF, Cau P, Cadiñanos J, Osorio FG, Foray N, Cobo J, de Carlos F, Lévy N, Freije JM, López-Otín C. Combined treatment with statins and aminobisphosphonates extends longevity in a mouse model of human premature aging. Nat Med. 2008; 14:767–72. https://doi.org/10.1038/nm1786 [PubMed]
[3] Hain BA, Jude B, Xu H, Smuin DM, Fox EJ, Elfar JC, Waning DL. Zoledronic Acid Improves Muscle Function in Healthy Mice Treated with Chemotherapy. J Bone Miner Res. 2020; 35:368–81. https://doi.org/10.1002/jbmr.3890 [PubMed]
[4]Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS, Adachi JD, Pieper CF, Mautalen C, Hyldstrup L, Recknor C, Nordsletten L, Moore KA, Lavecchia C, Zhang J, Mesenbrink P, et al, and HORIZON Recurrent Fracture Trial. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med. 2007; 357:1799–809. https://doi.org/10.1056/NEJMoa074941 [PubMed]
[5]Reid IR, Horne AM, Mihov B, Stewart A, Garratt E, Wong S, Wiessing KR, Bolland MJ, Bastin S, Gamble GD. Fracture Prevention with Zoledronate in Older Women with Osteopenia. N Engl J Med. 2018; 379:2407–16. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1808082 [PubMed]
[6]https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/selectivity-index
[7]Farr, J., Fraser, D., Wang, H., Jaehn, K., Ogrodnik, M., & Weivoda, M. et al. (2016). Identification of Senescent Cells in the Bone Microenvironment. Journal Of Bone And Mineral Research, 31(11), 1920-1929. doi: 10.1002/jbmr.2892
[8]Föger-Samwald, U. Dovjak, P., Azizi-Semrad, U., Kerschan-Schindl, K., & Pietschmann, P. (2020). Osteoporosis: Pathophysiology and therapeutic options. EXCLI Journal, 19, 1017. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7415937/
[9]Drugs, H. (2023). Zoledronic Acid Injection: MedlinePlus Drug Information. Retrieved 11 May 2023, from https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a605023.html
[10]Dhillon S. Zoledronic Acid (Reclast®, Aclasta®): A Review in Osteoporosis. Drugs. 2016 Nov;76(17):1683-1697. doi: 10.1007/s40265-016-0662-4. PMID: 27864686.