《云边有个小卖部》讲述了小镇青年刘十三的跌跌撞撞的成长故事。小时候，怀着“好男儿志在四方”的梦想，刘十三努力学习，终于考上大学，走出小镇。然后，工作后的他，爱情事业双失意，被外婆王莺莺连夜拖上拖拉机，带回云边镇。刘十三一直拼命生活，却一直得不到想要的结果。程霜，萤火虫般的姑娘，就像一道光，照亮了刘十三的生命。
四年级的暑假，“大家好，我是程霜”，脆凉的声音，像冰过的西瓜，吹散了夏季的炎热。这个长得像赵雅芝的女孩，第一次和刘十三相遇。可是，这个赵雅芝，骨子里是个胖虎，又凶又不讲道理。刘十三被欺负得很惨，却依然想保护凶巴巴的程霜。程霜说自己生了很重的病，随时会死那种，云边镇空气好，才来这休养几天。刘十三要请程霜吃顿好的，偷了外婆的羊腿，骑上自行车飞奔而去，程霜却走了，留下一张纸条：要是我能活下去，就做你女朋友。
十年后，在外求学的刘十三失恋了，他痴情地去火车站送别，却意外遇到程霜。两人误打误撞，惊喜地发现对方是儿时玩伴。程霜陪刘十三去南京追前女友。到南京才发现，刘十三一直都是备胎。情敌相见，分外眼红，两人扭打在一起。程霜在边上为刘十三加油，投入且动感，仿佛刘十三是个英雄。刘十三战败归来，程霜咽下抗癌药，说自己要走了。这次又留下一张字条：喂，这次不算，要是我还能活着，活到再见面，上次说的才算。
又过几年，刘十三被外婆拖上拖拉机，在云边镇又遇到成霜。又是鸡飞狗跳的戏剧般的相遇，又是一路相伴的温暖。程霜，在刘十三跌入谷底时给他力量，让他站起来继续生活。为了帮刘十三实现卖1001单保险的诺言，程霜陪他深入虎穴，闯入小镇的地下赌场，危急关头亮出了自己的病危通知书，才能全身而退。程霜摸清了小镇人口的情况，按照自己的方法算出了最可能买保险的群体。后来，他们遇到孤女球球，一个可怜可爱的小女孩，他们手拉手的样子像极了一家三口。刘十三，程霜，王莺莺，球球，老老少少，各有各的心事，孤独的四个人拼凑出其乐融融的生活。外婆王莺莺去世，程霜陪刘十三办完葬礼，又在雪夜爬山，用了十个小时爬到山顶，和刘十三一起，为外婆挂上灯笼。后来，程霜又要走了，要去新加坡做手术。这次，程霜没留下纸条，留下一句话：如果下次再相见，我们就结婚吧。
可是，他们再也没有遇见。刘十三找到新加坡，程妈妈说，你就是程霜生前提到的刘十三啊……
后来，刘十三成了保险员，也成了作家。
程霜，萤火虫一般的女孩，不知道哪天就灭了，就死了。她对刘十三的爱，迟迟说不出口，就怕自己没有明天，“所以你不要喜欢我，因为我死了你就会变成寡妇，被人家骂”。死亡随时回来，她把生命活出了精彩。一个随身携带病危通知书的姑娘，活得虎虎生威。
她如一道光，照亮了刘十三。