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01
国资药企3次变卖中日合资股份
70年老药企，三度卖掉所持中日合资药企股份，为什么？
近日，力生制药宣布拟按照不低于1.2亿元的底价，公开挂牌转让所持天津田边制药有限公司（以下简称天津田边）24.65%股权，交易完成后将不再持有天津田边股权。
天津田边是由日本田边三菱制药株式会社与力生制药合资建立的一家现代化制药企业，成立于1993年，初始注册资本为600万美元，日本田边三菱与力生制药双方出资的比例均为50%。后来在1999年和2013年，天津田边完成了两轮增资，股权结构随之发生变化，截至本次转让报告的评估基准日（2023年11月30日），天津田边的股权结构为：力生制药持股24.65%，日本田边三菱制药株式会社持股比例为75.35%。
有意思的是，2023年，日本田边三菱拟作价3.68亿元出让所持天津田边75.35%的股权，而力生制药表示放弃优先购买权。不久之后，天津田边75.35%的股权正式由远大医药接手。
根据当时的股权收购协议信息，远大医药在相关条件满足后以约4亿港元（约3.68亿元人民币）收购天津田边75.35%的股权。此笔收购，是远大医药集团在心脑血管急救板块的一次重大产业布局。
回到天津田边主营业务上来。天津田边是日本田边三菱在中国的核心企业之一，主要从事心脑血管、内分泌代谢、胃肠道等慢性疾病领域高质量原研药的生产与销售。日本田边三菱提供原料药及部分制剂产品，天津田边在当地进行生产、分包装和销售。其中，较知名产品合心爽、合贝爽胶囊由天津田边生产制剂、包装、销售，合贝爽注射液、诺保思泰、泰里安由日方企业生产制剂，天津田边分包装后进行销售。截至评估基准日，天津田边整体产能达3亿片/年，包含压片及包装。
不过，作为日本田边三菱早期在中国的重要落子，天津田边近年来的业绩表现平平。2023年，天津田边营收为3.82亿元，净利润为4355万元。今年Q1，天津田边营收为9310万元，净利为1514万元，资产总计3.85亿元。
对应地，力生制药拟卖掉天津田边股权，是综合考量天津田边生产经营现状及其现有产品品种所面临的激烈市场竞争之后，进一步优化资源配置之举。
值得注意的是，加上此次出售，力生制药自2010年以来已经三度卖掉了日本药企合资股份。
2010年11月，天津力生与武田药品工业株式会社（日本武田）签订股权转让协议，将力生制药持有的天津武田25%的股权转让给日本武田，转让价格为1.2亿元人民币。
天津武田是由力生制药和日本武田双方共同组建于1994年的合资公司，注册资本为1920万美元，力生制药占注册资本的25%，日本武田占注册资本的75%。
这一笔股权转让原因，也是在合资公司业绩不佳、管理不善的情况下，及时为了减少亏损。
根据当时的公告，天津武田连续三年面临亏损，且亏损额持续增加，直接影响到了力生制药的经营业绩。与此同时，力生制药长期股权投资已缩水近60%。
相似的情形，也在2019年出现。
2019年5月，力生制药发布公告，称拟公开挂牌转让所持天津新内田（由力生制药与日本内田和汉药株式会社于1995年出资建立）30%的股权，挂牌底价为1018.07万元。完成后，力生制药不再持有天津新内田股权。
力生制药表示，未来发展将主要集中于化药制剂领域，而参股公司天津新内田主营业务为中药初加工，其发展与公司的总体发展战略与产业布局不相契合，且近两年，该公司经营业绩亏损情况未得到根本扭转，因此公司拟将持有的天津新内田30%股权挂牌转让，以提高公司资产运营效率，符合公司的战略部署和实际经营发展需要。
综合来看，天津力生制药在上个世纪90年代与日本药企合资创立的三家公司，目前已被力生制药悉数“放弃”。
天津力生制药始建于1951年，2001年完成股份制改制，2010年在深交所上市，是天津国资旗下第四家上市公司。
官网信息显示，力生制药现拥有两家全资子公司：天津市中央药业有限公司（中央药业，参股天士力控股集团有限公司）、天津生物化学制药有限公司（生化制药）。除了天津田边之外，力生制药目前还拥有其他三家参股公司：天津医药集团财务有限公司、天津乐敦中药有限公司和天津医药集团营销管理有限公司。
公司围绕核心主业打造原料制剂一体化产业基地，形成了以力生制药为缓控释口服固体制剂生产基地、中央药业为软胶囊及中药产品生产基地、生化制药为无菌制剂生产基地、昆仑制药为原料药生产基地的产业布局。
力生制药聚焦老慢病治疗领域开展药品研发、生产和销售，产品涉及心血管系统、消化系统、抗生素类等15大类244个品规，主要产品有寿比山吲达帕胺片、三鱼正痛片、希福尼头孢地尼分散片、友好麻仁软胶囊、津威那屈肝素钙注射液等等。
从长期来看，力生制药偿债能力、资产质量和现金流情况较好，营运能力、成长能力也较为良好，然而，近年来其业绩表现颇不稳定，2015年至2019年增收不增利，2020年以来似乎又处于增利不增收的状态。财报数据显示，2023年，力生制药营收为11.53亿元，同比增幅不到1%；对应净利润激增286.54%，达3.62亿元。
除此之外，力生制药长期被市场诟病重营销、轻研发，且研发能力较为薄弱。
力生制药在推进高端仿制药、创新药和合成生物学的布局，但目前尚无明显进展。
2020年，力生制药宣布终止23价肺炎疫苗研发，公司表示项目原预期结果难以达成。但据了解，该项目从2010年开始投资，距2020年停止，已经持续长达10年时间。
财报数据显示，2019年至2023年，公司的研发费用分别为1.23亿元、7669.99万元、1.04亿元、1.06亿元和1.06亿元，累计投入研发约5.2亿元；同期，公司的销售费用分别为6.92亿元、4.24亿元、3.63亿元、3.36亿元和3.19亿元，累计销售费用约为21亿元。两者对比，落差明显。
（来源：E药经理人）
02
核药赛道的高热度持续超2年
“不投核药，泡沫太大。”
在医药投资人圈子里，核药是一个特别的存在。人们对它态度分明、观点对立。看好核药者认为，这种能为肿瘤患者续命的神药，临床价值明确、商业价值巨大，万事俱备，只欠东风。而这些在不看好核药的人眼里，都只是镜花水月，因为核药应用门槛太高，根本不适合做商业化推广。
伴随着这对冲突的观点，核药赛道的高热度已经持续了超过2年。2024年刚过去一小半，已经有6家国内的核药创新企业完成融资。在资金环境并不宽松的当下，有限的弹药被集中投向核药，足见这个行业的韧性，很多人在为之坚持。
或许，传统的医药投资逻辑和叙事框架，并不适用于核药。面对这个复杂程度极高的赛道，人们从各自的知识储备出发，给出了截然不同的结论，大家都还在摸着石头过河。
一个重磅药点燃一个赛道
在国内，核药的概念几乎是伴随Pluvicto上市和畅销而热起来的。
2022年3月，诺华旗下的治疗性核药Pluvicto被FDA批准上市，用于治疗PSMA阳性mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）患者，成为了全球首款靶向PSMA的放射性配体疗法。不同于传统的肿瘤药物，Pluvicto的活性成分会影响不同位置的癌细胞，不仅可以对抗原发性肿瘤，还可以对抗转移癌细胞，很快在临床上应用开来。
Pluvicto的商业化势能惊人。在上市的首年，Pluvicto就实现了2.7亿美元销售额。到2023年，Pluvicto销售总额达9.8亿美元，同比增长261%，距离成为重磅炸弹药物只有一步之遥。要知道，作为一款划时代的ADC药物，Enhertu在刚刚上市的2020年，也只完成了2亿美元的销售额，次年仅扩大到4.26亿美元。由于患者太多，Pluvicto产能不够用，诺华甚至暂停了为Pluvicto招募新患者的工作。
Pluvicto是一种放射性核素偶联药物（RDC），又称靶向核药，是核药领域近年来的研发热点。据动脉橙数据库统计，在全球范围内，正在开展的RDC药物临床研究有超6000起。RDC由靶向配体、连接子和医用同位素组成。其中，医用同位素是RDC药物的活性成分。在体内，医用同位素可以直接杀伤肿瘤细胞，或作用于肿瘤基质细胞，后者被核素照射后，受到损伤或者死亡，不能再向肿瘤细胞提供营养，间接杀伤肿瘤细胞。
经过长期临床试验，现阶段，全球已经有多种医用同位素在临床上应用。除了两款上市的RDC药物选择的Lu-177外，I-131被用于治疗甲状腺功能亢进、非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、前列腺癌等，是最经典的医用同位素，Y-90用于非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、胃肠道肿瘤等，都是眼下比较热门的医用同位素，此外，Lu-177也还在被探索用于于黑色素瘤、卵巢癌等适应症。
早前，由于放射性同位素在体内的靶向聚集难以调控，核药方案在临床上的应用十分单一，获益的患者不多。随着药物偶联技术的发展，人们可以用小分子、抗体、多肽等作为靶向载体，把特定的医用同位素运送到想要的位置，去可视化或者杀伤肿瘤细胞。2016年后，全球有11款RDC药物相继获批上市。不过，除了诺华的Lutathera和Pluvicto外，这些新上市的RDC均为诊断性核药。
相比治疗性核药，诊断性核药的天花板并不足以吸引投资人和创业者加入。因此，在Pluvicto上市的2022年以前，国内鲜少看到核药项目获得融资。而在过去2年间，资本簇拥之下，核药领域频频出现大额融资。在这个过程中，先通医药、智核生物、核欣医药、新旭医药、辐联医药等核药创新企业成为炙手可热的明星项目。
其中，先通医药在2023年7月完成超11亿元人民币新一轮融资，创下了国内核药风险投资的纪录，而核欣医药、纽瑞特医疗等，在早期轮次就获得超亿元融资，足见投资机构对这一赛道的重视。值得注意的是，抢先布局国内创新核药的机构，既有红衫中国、启明创投、维梧资本等专业的顶级投资机构，也有已经占有一定市场份额的核药大厂，比如，东诚药业就参与了新旭医药的C轮融资。此外，2022年末，东诚药业买入新旭医药的18F-APN-1607的临床试验批件和研发资料，并获得该产品在中国大陆地区的临床开发、生产和市场销售的独家权利。到2023年12月，东诚宣布提前完成18F-APN-1607的临床3期受试者全部入组，后续将进行临床总结，上市申请等工作。
国内医疗机构开展核药治疗的时间并不短，但这种看起来很神秘的治疗方案，一直都比较小众。据统计，2019年，全国有770个核医学科开展核素治疗工作，提供核素治疗病床超过2500张，主要开展甲状腺疾病和骨肿瘤转移癌的治疗。
资本推动下，越来越多患者开始接触核药。2023年初开始，在少数一线城市的大医院，肝癌、结直肠癌肝转移、神经内分泌肿瘤等患者可以参与核药临床试验，作为末线以后的治疗方案。此前有记者走访浙江省肿瘤医院、浙大一院、浙大二院等长三角城市医院发现，近年间，利用核药治疗的患者人数，年均增长10%左右。对于进入疾病终末期的患者，核药带来了新的生命之光。不断有患者通过核药获益，比如，一位前列腺癌骨转移患者，在化疗耐药后，经过核药治疗恢复自主行动能力，再如，一位胃神经内分泌肿瘤患者，在肿瘤细胞出现远端转移后，接受了核药靶向治疗，肿瘤细胞基本消失、血象显示正常。“等待接受核药治疗的患者，一直在排队。”有医生表示。
对于尚处于持续投入阶段的国内核药创新企业而言，资金涌入无疑是好事。但如何在争抢热门项目份额的同时，保持一份冷静，筛选出性价比足够高的项目，考验着投资人的专业能力。
投不出研发管线
与热闹的投融资市场形成鲜明对比的是，国内创新核药的临床试验并不算活跃。
动脉网梳理国内核药研发管线后发现，进入临床试验阶段的国内企业的核药项目数量不多，并多为分子功能显像的诊断用途，同时治疗性核药项目屈指可数。在国内核药研发管线中，所应用医用核素、靶向载体、所选择适应症，多与国外获批的核药类似，同时我们也观察到，随着时间的进展国内核药的创新程度正在逐渐增加。
在2024年5月初举办的第八届VBEF未来医疗生态展会上，专注于提供核药临床研究服务的领先CRO公司夸克医药创始人苑大为表示，在全球范围内，新近进入临床前和临床I期、II期的核药项目，远远多于临床III期研究阶段的项目。目前随着众多的企业入局，核药开发的热潮已经来临，大量的对于新型核素、新型靶点、新型载体/配体、新的诊断应用、新的治疗应用的研究，也预示着突破性的核药研究成果将接踵而至。
“在随后的数年内，我们将看到国内企业逐步建立起具有较高创新特征的核药研发管线。”苑大为指出，相对于非核药类项目而言，核药具有所见即所治的特点，可通过开展微剂量IIT等研究和可能的真实世界应用数据，对其成药性进行早期评估，因此进入注册性临床研究阶段的核药项目大都具有较高的成药性，对进入后期临床阶段的核药项目，最终获准注册可能性也比较高“基本可以达到70%以上”。
此外，国内核药行业将相对成熟的管线推向临床应用的节奏，并不算快。
现阶段，国内外的核药治疗条件，差距仍然很大。眼下最热门的靶向核药，还没有在国内完成商业化。要知道，在国内医疗水平快速提升的近年间，双抗、ADC、细胞治疗等其他类型药物实现同步的创新，甚至超越，成为重要的拉动力量。对于大多数国内患者而言，首次接触核药，是远大医药引进的钇[90Y]微球注射液，于2022年在中国获批，用于治疗结直肠癌肝转移患者，此外，纽瑞特医疗自主研发的钇[90Y]炭微球注射液已经国内开展I期临床试验，用于治疗原发性和转移性肝癌。不过，在海外，钇[90Y]的临床商业化应用，已经超过20年。
有一个很有意思的现象，尽管在谈及核药产业化门槛时，国内医用同位素产能不足，一直被作为头号限制性因素，但有核药从业者曾表示，客观来说，现在国内的医药同位素供给能力，是足够满足核药的临床应用和开发需求的。这反应了一个很尴尬的事实，即国内治疗性核药开发，还处于相当早期。另据据动脉橙数据库统计，海外有超7000条核药管线进入临床试验，而国内的相应管线不到100条。
国产核药似乎陷入了一种困境，大量资金涌入进来，却拉不动核药在临床端的应用创新。而国内核药创新企业已经成立少则3~5年，多则超过10年，理应正值产品开发的冲刺阶段。
与此同时，全球核药市场已经进入白热化竞争阶段，生态合作被大多数药企作为优势策略。此前，诺华斥资60亿美元收购两家做核药的生物科技公司，建立并拓展了放射性配体疗法平台，获得了两款Lutathera、Pluvicto这两款革命性核药。此后，MNC与核药创新企业的合作新闻层出。生态合作的背后，是各大药企对核药市场争夺压力的加剧，倒逼着行业形成了创新接力的模式，不同资源禀赋的药企各施其职，来尽可能压缩核药开发的试错时间。留给国内创新核药的时间，不多了。
孤独的战斗
国内创新核药管线不足的背后，核药企业花了大量时间、精力，在开发核药之外。
首先是取得合法资质，过程繁琐。核医学行业由于其原料特殊，国内各方面监管的复杂与严格程度要远高于普通药品，企业开发、生产、销售核药，会面临来自国家核安全局、公安部、卫健委、海关总署、交通运输部、中国民用航空局、国家国防科工局等多个监管部门的严格监管，涉及放射性药品及医疗器械注册申报、同位素、放射源及射线装置使用、放射性物品的回收再利用及环境保护等各个环节，核药创新企业有许多事务性工作需要完成。
此前，有核药从业者对媒体表示，在创业的头几年，一直在做合规工作，从场地到原料、人员，每个环节都涉及资质，“很多环节还没有专业第三方提供外包服务，资质几乎全靠自己跑。”但总体而言，国内对核药监管创新的脚步明显加快，CDE组建了专门审评放射性药物的团队，并逐步下放了放射性场所资质审批权限，核药的监管环境持续优化。
其次是产能建设。核药最重要的原料医用同位素，主要通过反应堆或加速器辐照后，经过一系列放化分离手段获得。其中，反应堆辐照是获得医用同位素最重要，在所有医用同位素种类占比超过80%，常用的医用同位素99Mo/99mTc、I-131、Sr-89、Lu-177、Y-90、C -14等，都通过反应堆获得。不过，由于多种原因，目前我国除少量I-131 和Lu-177 外，大部分反应堆辐照获得的医用同位素都依赖于进口，产业链稳定性不高。
2021年6月发布的《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》，推动了我国医用同位素自己自足供应能力的提升、特别是秦山核电站、夹江堆、绵阳堆堆产医用同位素的建成，打破了核药开发过程中医用同位素制备和供应环节的瓶颈。苑大为指出，作为核技术研究和应用大国，随着医用同位素实现自主供给，国内核药产业（从医用同位素制备、核药制剂的药学研究、临床前和临床研究，直至临床诊疗实践中的核药应用）已经形成了完整的闭环。
在政策和产业需求的推动下，一些核药企业也在尝试构建内生产能。不过，医用同位素的制备涉及复杂的核技术，如放射性示踪剂技术、放射性同位素分离、分析和测量技术等，要求企业在核医学领域有较多的经验累积和合格的核技术专业人员，对核药创新企业形成不小的挑战。
除此之外，除医用同位素的国产化制备和供应外，国内核药企业也正在核药产业的一些特殊环节（包括医用同位素的运输、使用环节）构建符合核药特质的生产和应用网络。在核药制备，配送、使用过程中，核药在都在不间断地进行着物理衰变，因此“需要个精心设计核药生产场地到医院之间的网络体系。苑大为表示，“如果我们把核药的放射性同位素的生产制备设施（如反应堆）比作母牛，区域性药学研究制备实验室就相当于奶站，将医用同位素由母牛输送到奶站，再由奶站制备为核药输送到医疗机构，是核药行业的特色，每个环节都要精准把握。”
比如，目前临床上应用最广泛的正电子发射断层成像术（Positron Emission Tomography），即PET技术，使用的医用同位素为F-18，半衰期不到2小时，常规的生产、运输思路难以满足PET技术的活性要求，通常要求回旋加速器在PET中心或紧邻的位置。当然，不同的医用同位素，半衰期不同，但核药的临床医用，离不开专门的运输、流通网络做配套。这就要求核药企业在开发管线的同时，布局相应的核药房。在当前的产业生态下，核药房往往只能自建。
从某种意义上讲，核药开发者在孤独地战斗。但任何新药的广泛应用，都建立在一定的生态系统之上，只有产业链的各个环节可以形成合力，才能实现良性发展、高效循环。对于核药而言，尤其如此。
在核药的百亿美元叙事和现实之间，隔着一个不太成熟的产业生态。从资质监管、原料生产到临床应用，制约核药发挥价值的，早已不是核药本身。
（来源：动脉网）
03
核酸药物被视为第三波浪潮
尽管生物科技行业整体面临挑战，但某些细分市场依旧保持活跃。核药领域便是其中之一，小核酸抗体偶联药物（AOC）同样展现出强劲的发展势头。
今年以来，AOC领域的融资活动尤为引人注目。该领域的领军企业已成功完成数轮大规模融资。例如，Dyne在1月份通过定向增发筹集到3.45亿美元的资金，紧随其后的Avidity在2月份也完成了4亿美元的定增。
除了融资活动，BD也未缺席。2023年11月，Avidity与百时美施贵宝达成了一项战略合作，双方将共同开发针对心血管靶点的AOC新药。该合作协议的总价值高达23亿美元，其中首付款达1亿美元。
眼下，ADC市场固然异常火热，但药企并不会放弃寻找更多的可能。上述一系列动态或许表明，AOC正在成为“万物皆可联”趋势下，一颗不可忽视的新星。
强强联合的搭档
AOC的结构与ADC（抗体药物偶联物）相似，主要由三部分构成：发挥组织靶向作用的载体、连接子（linker）以及作为有效载荷（payload）的小核酸。
从概念来看，AOC可以被视为强强联合的搭档。小核酸药物被视为生物制药和大分子生物制药的第三波浪潮。
核酸作为重要的遗传物质，处于分子生物学中心法则的上游。与传统在蛋白层面发挥药理作用的小分子化学药物和抗体类药物不同，核酸药物高度依赖碱基互补配对原则，参与基因转录和翻译过程，高效且特异性地调控致病基因或RNA。
在成药方面，理论上核酸药物具有广泛的覆盖面，可用于治疗病毒感染性疾病、心血管系统疾病、代谢类疾病以及肿瘤等多种疾病。它们具有设计方便、特异性强、不易产生耐药性、利于快速反应等特点，因此成为药企核心攻坚的方向。
过去几十年，核酸药物行业发展迅速，至今已有近20款药物获批，充分证明了其有效性和安全性，以及未来的潜力。
当然，理论与现实总有差距。受限于递送手段以及内含体陷阱等因素的影响，目前已上市的小核酸药物主要针对肝脏靶点，且存在剂量、浓度以及时间依赖性等问题，进而导致了覆盖面不足、疗效和安全性有待提升等痛点的存在。
而AOC通过将抗体和小核酸有效结合，似乎可以解决上述痛点。
其逻辑在于，利用抗体药物的特异性作用解决小核酸药物的靶向问题，使小核酸药物能够进入细胞内并靶向mRNA；同时，利用抗体药物的稳定性结构提高小核酸的稳定性。
这两大优势的共同作用下，使得小核酸药物能够安全、有效、选择性地治疗疾病。也正因此，AOC开始成为新的研发热点，不少药企和资本纷纷开始加注。
预期升温的一年
“抗体作为递送载体的想法是很自然的，我们确实从ADC中吸取了一些经验，无论是在分子设计方面还是生产制造方面，”Tallac Therapeutics公司的首席执行官表示。
言外之意，ADC领域多年来的发展促进了AOC的兴起。当然，这也意味着，与其他药物偶联物相比，AOC药物的进展稍显滞后，其有效性和安全性仍需进一步验证，在临床常规使用上还有很长的路要走。
尽管充满巨大的不确定性和风险，但创新药临床方面的积极进展，往往能够提高市场预期，AOC领域的演变也是如此。例如，Dyne公司的融资便是基于积极临床数据的发布。
其研发的DYNE-251是专为适合跳跃外显子51的DMD（杜氏肌营养不良症）患者开发，由与Fab片段偶联的磷酸二酰胺吗啉基低聚物（PMO）组成。
DYNE-251可以靶向结合TfR1，后者在靶肌肉组织中高度表达。它旨在实现靶向肌肉组织递送并促进细胞核中外显子跳跃，使肌肉细胞能够产生截短的功能性抗肌萎缩蛋白，从而阻止或逆转疾病进展。
1月份，Dyne公布了来自试验5 mg/kg剂量组中6名男性患者的六个月数据。每四周给药一次的DYNE-251引起的抗肌萎缩蛋白表达、外显子跳跃和抗肌萎缩蛋白阳性纤维的水平，这些水平超过了eteplirsen（治疗外显子51 DMD患者的标准药物）临床试验中的水平。
DYNE-251还表现出良好的安全性。公司表示，这使其能够专注于优化DELIVER试验中的剂量和剂量方案，“目标是在2024年底之前启动注册队列”。尽管临床规模小、尚处于早期阶段，但积极的数据依旧帮助公司完成了3.45亿美元的融资，这笔资金无疑将为其后续临床提供助力。
而另一家完成定增募资的Avidity，本身就是AOC领域的风向标。作为临床进度最领先的企业之一，Avidity 研发的AOC 1001，首次实现了将RNA递送到肌肉组织。
在1/2期临床试验中，AOC 1001也初步展现出治疗1型强直性肌营养不良（DM1）的积极结果，所有患者的DMPK都有所下降。不出意外，AOC 1001有望成为首个进入3期临床的AOC药物。
5月13日，Avidity如期在Clinicaltrials.gov网站上注册了AOC 1001的三期临床试验，意味着正式启动三期临床。
与此同时，Avidity的AOC 1044也在加速向前。该疗法旨在为具有外显子44突变的DMD患者提供治疗，目前这类患者尚无疾病修饰性治疗方法。AOC 1044可以将磷酸二酰胺吗啉寡聚体（PMO）递送到骨骼肌和心脏组织，以特异性地跳过肌营养不良蛋白mRNA中的第44个外显子，从而实现肌营养不良蛋白的产生。
2023年12月，Avidity报告了AOC 1044在健康志愿者中的I/II期EXPLORE44试验的积极数据，显示与安慰剂相比，单剂量后“第44个外显子跳跃”具有统计学意义，高达1.5%；耐受性也良好。根据计划，公司将在2024年下半年首次提供来自DMD患者的数据。
也就是说，如果Avidity一切顺利的话，AOC药物领域也将迎来充满希望的一年。
未来的路
AOC作为一项前沿技术，虽然前景广阔，但也面临不少挑战。
与ADC药物相同，AOC药物的临床成功取决于有效载荷的效力和连接子的稳定性，也取决于连接各部件的生物偶联技术。换句话说，ADC面临的各“零件”升级的问题，也是AOC药物需要解决的。
除此之外，AOC还有更多需要解决的问题。无论是非偶联形式、配体偶联还是纳米载体包裹的寡核苷酸，它们在细胞内运输过程中都会经历从早期核内体到晚期核内体，再至多囊泡体，最终在溶酶体中被降解的一系列过程。
在这个过程中，寡核苷酸需要适应pH值的剧烈变化。由于其聚阴离子大分子的特性，如何从核内体逃脱进入细胞质，是一个关键难题。
为了提升治疗效果，化学修饰被广泛用于增强寡核苷酸的稳定性和生物利用度，同时促进其核内体逃逸。
然而，核内体逃逸的机制复杂，可能会引发核内体破裂，释放内容物至细胞质，激活免疫系统反应，从而影响寡核苷酸的治疗窗口。
目前，成功克服这些难题的案例并不多见。因此，如何在增强核内体逃逸以提升疗效的同时，保持治疗的安全性，是AOC药物发展中亟需攻克的难题。
当然，科学转化从来不是一件简单的事情，新技术的发展一直都是螺旋上升的。哪怕是如今已经成熟的ADC技术，也是在经过几十年的摸爬滚打，一代代技术更迭后，才有了今天的成绩。
正如ADC领域的发展，随着抗体技术和核酸药物领域的持续进步，寡核苷酸的稳定性、膜透性及核内体逃逸能力也将得到提升；而连接子技术的改进和偶联技术的进步，则将为AOC药物的创新开发提供更多可能。一旦持续突破，AOC药物也将成为精准医疗领域的重要一极。
（来源：氨基观察）
04
高瓴带微创医疗进入火坑
2022年的六一儿童节，资本市场突然传出一个消息：张磊跑去新加坡了。
这个消息当天就遭到了高瓴资本的辟谣，因为那时候想去一趟新加坡还很不容易。
张磊对中国生物医药产业来说算是个传奇人物。在张磊成名之前，国内以医药产业投资见长的机构不少，如高特佳、启明等，但没有一家达到过高瓴的高度。高瓴成了教科书一般的存在，投啥啥热门，买啥啥涨。不少机构分析高瓴的投向来判断行业冷暖，还诞生了一种说法：
▌“跟着高瓴抄作业”
复盘这几年医药板块的走势，传闻张磊去新加坡的那个时间点，还真算是撤出A股医药板块不错的时机。在那之后，中证医药指数、中证医疗卫生指数都急转直下，毫无反弹动力。
众所周知，高瓴投生物医药企业来自于一个故事：2013年张磊在美国波士顿听说有一种抗癌神药叫PD-1，一旦研发成功全球有几千亿美元的市场规模。回来后一查，竟然有一家中国企业正在开发这种药，于是连续投了这家公司8轮，至今一股未卖，被传为佳话。
高瓴投医疗器械企业也有一个故事，只是故事的结局不太妙，故事的主角就是如今热锅上的蚂蚁：微创医疗。
2020年3月初，疫情还在焦灼的时候，高瓴突然宣布：以每股13.5港元增持微创医疗4773.4万股，耗资6.45亿港元。
高瓴此前并未现在微创医疗的股东披露名单中，猜测可能通过二级市场已经持有了约7000万股。一次性大笔增持后，高瓴成为微创第四大股东，并且赚足了舆论效应。而且在公开增持后，高瓴旗下另一个基金又通过定增拿到微创6600万股，又拿出了7.7亿港元。
自此，高瓴和微创深度绑定，开始演绎一场资本神话。
微创的历史我们之前梳理过。2010年上市以后的10年里，微创股价没有一点雄起的样子。但是，微创的创始人常兆华是比较能折腾的，按他的说法：
▌“微创要做中国的美敦力。”
美敦力是世界公认第一的医疗器械企业，1949年成立，默默搞了35年的自主研发，在1985年转向“百川归海”的多元化战略，一路收购100多家医疗器械企业，终成今天的模样。
微创成立十几年，手里攒的钱不算多，技术基础更提不上多深厚，要快速做成中国的美敦力，必须不走寻常路。
2014年，微创收购美国Wright Medical公司的关节业务，将骨科业务一下做大，而且借道进入国际市场。微创为此借款2亿美元，还首次发了可转债。
如果你还记得当年的资本出海潮，就能感受到微创医疗是何等的赶时髦。
不过，微创毕竟没有海航、安邦保险那样强大的融资能力。收购来的骨科业务带来的海外流水的确非常可观，但成本畸高，似乎就一直没有盈利过，每年都要亏损个几千万美元。
微创还不信邪，2018年又联合马云的云锋基金，以1.9亿美元的代价收购了美国LivaNova公司不要的心率管理业务。这块业务也是挺可以的，收购完了之后4年时间里，一共给微创
▌亏了不到3亿美元
两个收来的海外赔钱业务也不是完全没好处，至少给微创带来的账面收入很高，这也是微创营收增长率很快的秘密之一。
从2010年到2019年的十年间，微创的营收年均复合增长率24.5%，高于中国医疗器械协会披露的全行业19.5%的同期年均增长率，也高于A股医药大白马的恒瑞，只是因为几次收购都不如意，导致微创的净利润长期摇摆不定。
赔本买卖不能再这么干下去了，微创需要一个更有力的资本谋划者。就在这个时候，高瓴出现了。
在高瓴入股之前，微创已经分拆了业绩最好的心脉医疗在科创板上市，算是有过分拆经验。
心脉医疗的分拆其实有点戏剧性。2018年底，A股确定创立科创板，当时证监会是领了任务的，必须要在2019年把板填起来，而且要保质保量。“分拆业务独立、符合条件的子公司上市”成了最保险的办法之一。
如果考虑到这个背景，微创第一次拆分子公司上市或许只是偶然。
高瓴在此时发现了微创的价值。生物医药企业一般要等到药品研发有了进展，投资价值才能体现；医疗器械企业则不然，市场存量创新足够，只待一个个发掘出来就是。
▌鲨鱼仿佛嗅到了血的味道。
高瓴向来一二级市场通吃。两轮入股微创医疗，累计斥资约14亿元港币算是个投名状，为的就是攀上亲戚，将微创手里每一个可拆的板块都变成钱。
当然，高瓴买入微创医疗的股份也不亏。在明星效应加持下，微创股价从当时的10港元左右在一年多时间内飙升7倍以上。
从2020年开始，微创医疗手中的现金量逐年增加：一方面出让子板块的股权、拿到投资款，准备分拆上市；另一方面微创开足马力融资，争取收购更多的业务，快速运作包装上市。
与此同时，高瓴直接入股了心通医疗、微创机器人、微创心率这几家微创系子公司；微创脑科学、微电生理等子公司则是微创医疗占大部分股份，背后自然也少不了高瓴。
高瓴在一二级市场一通操作，让微创医疗迅速膨胀。不仅仅是业务规模和市值膨胀，可能连心态都膨胀了。
2021年6月，微创股价达到历史最高点72.85港元，市值超过1200亿。此时微创的资金其实已经紧张了，公司依然选择在股价高位时发行7亿美元零利率可转债。这被认为是造成今日微创危机的最核心根源。
微创当时发行可转债似乎是盼着公司股价能继续拉高，直到拉高到比转股价高出一定幅度，例如30%，微创医疗就能启动强制赎回，零成本拿到7亿美元的周转资金。
那一年微创大概花了近30亿元人民币，入股科瑞药业、入股阿格斯医疗、收购德国做ECMO的公司、收购科技产业园，甚至入股沪上温州帮的华瑞银行。如果微创股价能持续拉高，这些项目能快速上市撤出，7亿美元等于是一笔低息贷款。
唐万新说过：“资本运作就是四两拨千斤，通过层层并购，迅速取得产业整合的控制权和操作权。”
一旦玩上资本运作的游戏，你会觉得一切实业都没意思。
只可惜天不遂人愿。发完可转债后第二个月，微创股价暴跌15%，此后一路下行，从发债时的72.85港元跌到现在的5.96港元。
其实，从2020年开始，微创医疗现金流量表中“经营活动所用的现金净额”就一直是负数，表明公司经营出现了大问题。国家集采固然是个很大的因素，但几块亏损业务长期尾大不掉更是主要原因。
根基不牢，还想着玩上市套现那一出，拿的又是财务风险最高的可转债。如今，IPO通道不畅，新业务开拓又不是很顺利，债主逼着今年就要赎回债券。微创医疗真的到了最危险的时候。
下一步是变卖资产还是变卖股权？另外，曾经的好朋友高瓴会出手拉一把吗？
（来源：拇指药略）
—The End—
