作者：Tony
在肺癌中，KRAS激活突变是一个非常难捕捉的靶点，其本身又包括了诸多不同的位点突变，最常见的是G12C、G12D和G12R突变，除此之外，还有 G12A、G12S、G12V 等。多数相关的位点突变属于是患者口中流传的“无药可医”类型。
目前针对KRAS G12C突变的靶向药虽已在国外获批了两种，但是治疗效果却不尽如人意。在接受治疗的患者中，对药物有反应的患者不足50%；即使是那些有反应的患者，大多也会在半年内发生耐药且癌症复发[1-2]。
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KRAS靶向药上市后疗效仍受挑战
2021年，肺癌KRAS突变在多年沉寂后初见曙光，Sotorasib（索托拉西布，AMG510）获FDA加速批准用于经治KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）。但其确证性研究之路却不平坦，因上市后的效果远低预期，被FDA要求在2028年2月前完成额外研究。
2022年，Adagrasib（阿达格拉西布，MRTX849）成为第二个获得加速批准的KRAS G12C抑制剂。今年ASCO大会上报道了其III期确定性研究（KRYSTAL-12）[1]，与多西他赛对比，无复发生存时间是5.5个月VS 3.8个月，客观缓解率（ORR）是32% VS 9%。
Adagrasib和Sotorasib的单臂及随机III期研究数据
结合此前由Sotorasib对比多西他赛的研究（CodeBreak 200）[2]来看，无复发生存时间是5.6个月VS 4.5个月，ORR是28% VS 13%。
因此，从已公布结果的两项III期研究来看，Adagrasib和Sotorasib这两款KRAS G12C抑制剂，尽管打破KRAS突变不可成药的局面，但所带来的患者获益并无明显差别，且仍有提升空间。
药物的疗效不够好，也从侧面说明一个问题：我们对KRAS突变驱动癌症发生发展的机制，仍没有认识清楚。事实也确实如此，KRAS下游信号通路网络庞大的令人咋舌。
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KRAS突变如此棘手背后竟有强大的促癌网络
近日，美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究团队，在顶级期刊《科学》上背靠背发表了两篇研究论文，揭示了KRAS控制的庞大促癌信号网络。
简单来说，KRAS突变通过ERK（细胞外调节蛋白激酶）支配着一个庞大的促癌网络[3]。同时研究发现，ERK调控的蛋白也远超原来的认知，超过2000个，是过往发现的3倍[4]。
研究团队通过第一个研究，扒出来KRAS和ERK是穿一条裤子的。他们还发现，KRAS-ERK基因特征，与KRAS突变癌症患者对KRAS/ERK抑制剂治疗的临床反应有关联，这或许能指导临床治疗，以及帮助患者找到耐药的原因。
那么，ERK究竟是如何帮助KRAS突变驱动癌症发生发展的？在第二个研究中，研究团队从蛋白磷酸化的角度出发，经过相关试验，结果在2123个蛋白质上发现了4666个依赖于ERK的磷酸化位点。值得注意的是，其中66%的蛋白和79%的磷酸化位点以前被认为与ERK无关。简单来说，二者分别增加了200%和300%，这大大扩展了ERK磷酸化事件影响的广度，说明ERK调控的促癌信号网络远复杂于之前的认知。
KRAS调控的庞大促癌网络
总的来说，这两个研究勾画了迄今为止最全面的KRAS-ERK促癌分子网络，让我们对KRAS的促癌机制有了更清晰的认知。同时，研究得到的巨量数据也将成为后续药物研发的宝库，期待后续研究能找到针对KRAS突变的更好药物。
除后线单药治疗以外前线的联合治疗探索不断
今年ASCO大会期间，在关注肺癌KRAS突变研究进展之余，吴一龙教授也在朋友圈写下，“正是疗效的不如人意，才催生了联合治疗的尝试，另一个新药Olomorasib，联合免疫药物K药，一线治疗可以达到77%，二三线也有40%……”
在此，吴教授提到的是探索K药（帕博利珠单抗）联合Olomorasib（一种二代KRAS G12C抑制剂）治疗KRAS G12C突变实体瘤患者疗效和安全性的研究[5]。ASCO大会上报告了此联合方案在PD-L1表达水平各异的初治转移性NSCLC患者的疗效和安全性。
研究设计
根据大会公布数据显示，64名晚期NSCLC患者接受Olomorasib联合K药治疗，最终有60名患者接受疗效评估，其中既往接受过治疗患者有43名（81%接受过免疫治疗），并且在初治转移性NSCLC患者中，无论PD-L1表达如何，ORR为77%，并且初步的无进展生存期（PFS）数据显示有利。
因此，Olomorasib联合K药治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC患者显示出良好的安全性和抗肿瘤活性，支持在一线NSCLC治疗中的进一步探索，也期待后续更大规模的III期临床研究跟进。
除了靶向KRAS+免疫外，目前靶向KRAS+化疗、靶向KRAS+靶向EGFR/SHP2等不同的联合治疗方案也已经进入临床探索，希望未来能够有更多好消息公布。
更有出乎意料的KRAS突变研究疗效高达81.8%
今年ASCO会议上，还有一项被吴一龙教授称为“出乎意料的研究”，即用国产的KRAS G12C抑制剂Fulzerasib(GFH925/IBI351)，联合EGFR抑制剂西妥昔单抗，一线治疗NSCLC，其研究数据显示了鼓舞人心的疗效、和优于二线及以上单药疗法的安全性/耐受性[6]。
该研究由全球肺癌权威专家Rafael Rosell教授领衔，截至2024年4月19日，共有40例未经治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者入组，其中33例接受过至少一次治疗后肿瘤评估：ORR为81.8%、疾病控制率（DCR）为100%；多数可评估患者（27/33）达到肿瘤缓解，其中1例实现肿瘤消退，即医学上的完全缓解（CR），另外2例达到部分缓解（PR）的患者也观察到靶病灶缩小100%。
根据Rafael Rosell教授介绍，目前全球有多个KRAS G12C抑制剂、EGFR抑制剂联用方案瞄准结直肠癌的后线治疗，本次研究则尝试将双靶点协同机制的临床验证，从后线结直肠癌推向一线NSCLC。考虑到肺癌整体的高发态势，KRAS G12C突变这一特定亚群的患者数量不容忽视，期待这项试验继续推进，为更多患者带来一线靶向疗法的全新选择。
小结
正如吴一龙教授的评价一般，“花样百出，推陈出新”，是目前肺癌KRAS突变研究的真实写照。
经过数十年的探索，KRAS研究从不能成药，到新药、新方案遍地开花，针对其他KRAS突变亚型，如KRAS G12D、G12V以及泛KRAS抑制剂也初露锋芒。
希望在不久的将来，这些新的治疗方式能够在临床试验中得到验证，应用到临床中，造福广大患者。
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参考文献
[1] Tony S. K. Mok, et al. ASCO 2024,Abstract #LBA8509
[2] 2022ESMO.LBA10
[3].Klomp JA, Klomp JE, Stalnecker CA, et al. Defining the KRAS- and ERK-dependent transcriptome in KRAS-mutant cancers. Science. 2024;384(6700):eadk0775. doi:10.1126/science.adk0775
[4].Klomp JE, Diehl JN, Klomp JA, et al. Determining the ERK-regulated phosphoproteome driving KRAS-mutant cancer. Science. 2024;384(6700):eadk0850. doi:10.1126/science.adk0850
[5] Timothy Burns,et al. ASCO 2024,Abstract #8510
[6] Vanesa Gregorc,et al. ASCO 2024,Abstract # LBA8511