撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
Nucleic Acid Therapeutics是来自Liebert: STM Publishing from Sage期刊品牌，关注核酸治疗领域且经过同行评审的SCI 期刊。Liebert是Sage旗下聚焦科学、技术与医学（STM）出版的新品牌，汇聚 Sage 与 Mary Ann Liebert 的优质学术资源，为全球科研人员搭建高水平科研成果传播与交流的平台。
该期刊是核酸治疗领域的权威期刊，专注于利用核酸或相关化合物调控基因表达的前沿基础研究、治疗应用及药物开发。该期刊探讨了多种将核酸用作治疗剂或对核酸进行临床修饰的新方法，包括寡核苷酸、基因修饰、适配体、RNA 纳米颗粒和核酶等。
该期刊目前影响因子（IF）为 4.5，作为一本快速出版的期刊，从投稿到初审决定平均仅需 25 天，文章在接收后四周内即可在线发表。
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今天，我们分享 Nucleic Acid Therapeutics 期刊发表的几项研究，包括近期新论文、高阅读量论文及高被引论文。
rHuPH20 增强 mRNA-LNP 的血管外递送
这篇新论文发表于 2026 年 8 月，来自 Halozyme Therapeutics，论文题为：rHuPH20 Enhances Extravascular Delivery of mRNA Lipid Nanoparticles in Mice and Minipigs。
mRNA-脂质纳米颗粒（mRNA-LNP）的血管外给药具有实际和临床优势，但受限于组织屏障，这些屏障会限制其分布、淋巴系统通路、全身暴露以及最终在靶组织中的表达。重组人透明质酸酶 PH20（rHuPH20）可暂时性地修饰皮下空间富含透明质酸的细胞外基质，从而增强蛋白质治疗药物的皮下递送效果；然而，其对 mRNA-LNP 递送的影响尚未得到系统评估。
该研究评估了 rHuPH20 在不同给药途径和制剂条件下对血管外 mRNA-LNP 递送的影响。研究团队通过一系列协调进行的小鼠和小型猪实验，评估了经皮下（SC）、肌肉内（IM）和静脉（IV）注射后，mRNA-LNP的表达水平、生物分布、淋巴系统转运、全身暴露量、组织沉积及炎症反应。
结果显示，在小鼠中，与 rHuPH20 联合给药显著提高了肌肉内注射荧光素酶 mRNA-LNP 后的局部表达水平，最高可达无 rHuPH20 时的 7 倍；皮下注射后全身表达水平则最高提升至 38 倍。在小型猪中，使用 rHuPH20 辅助的皮下注射人促红细胞生成素（huEPO）mRNA-LNP，所获得的血清 huEPO 暴露水平接近静脉注射的标准。rHuPH20 在经血管外给药后还能增加肝脏的表达，其效果在不同可电离脂质化学结构中保持一致，并且在重复给药后与促炎性细胞因子反应的降低相关。
综上所述，这些发现支持 rHuPH20 是一种有效的促进血管外 mRNA-LNP 递送的手段。
GalNAc-siRNA 偶联物基于杂交的脱靶活性机制
这篇高阅读量论文发表于 2025 年 6 月，来自 Alnylam Pharmaceuticals，论文题为：Mechanistic Insights into Hybridization-Based Off-Target Activity of GalNAc-siRNA Conjugates。
通常，将 GalNAc 配体偶联的 siRNA 的非临床安全性筛选会在大鼠中采用重复给药方案并施以高剂量暴露进行。此前的研究表明，在这些超药理剂量下，部分 GalNAc-siRNA 所表现出的肝毒性主要源于不希望出现的 RNA 诱导沉默复合物（RISC）介导的反义链种子序列依赖性脱靶效应，其机制类似于 miRNA 的调控方式。然而，siRNA脱靶活性所需的 RISC 组分尚未被评估。
在这项研究中，研究团队探讨了 RISC 的主要组分——AGO 蛋白和 TNRC6（或GW182）蛋白在体外及体内肝细胞中对 GalNAc-siRNA 靶向与脱靶活性的作用。结果表明，敲低 AGO2 可保护机体免受 GalNAc-siRNA 驱动的脱靶活性和肝毒性影响，而敲低 AGO1 或 AGO4 则无此效果；如预期所示，仅敲低 AGO2 会降低 GalNAc-siRNA 的靶向活性，而对 AGO1 或 AGO4 的敲低则无此作用。同样，敲低 TNRC6 的同源基因 TNRC6A 或 TNRC6B（但不包括TNRC6C）可有效防止脱靶效应和肝毒性，同时对 GalNAc-siRNA 的靶向活性影响极小。
这些数据表明，尽管 AGO2 是 GalNAc-siRNA 靶向活性所必需的唯一 RISC 组分，但部分 GalNAc-siRNA 所产生的非预期脱靶效应和肝毒性，是通过主要由 AGO2 以及 TNRC6 同源基因 TNRC6A 和/或 TNRC6B 组成的 RISC 介导的。
DNA 酶：拓展核酸治疗潜力
这篇高被引论文发表于 2023 年 6 月，来自默多克大学，论文题为：DNAzymes: Expanding the Potential of Nucleic Acid Therapeutics。
核酸药物已在临床上被证实是治疗遗传性和获得性疾病的一种有效手段。然而，药物稳定性、肾脏清除、细胞摄取以及穿越生物屏障（尤其是血脑屏障）等关键挑战，限制了基于核酸的疗法在全身及中枢神经系统中的转化应用和临床疗效。
该论文综述了一类新兴的核酸治疗剂——DNA 酶（DNAzyme），这是一类自然界不存在的、人工筛选出来的具有催化活性的单链 DNA 分子。与传统的蛋白质酶或核酶（Ribozyme）不同，DNA 酶通过特定序列折叠形成三维结构，能够催化特定的生化反应，例如 RNA 切割、DNA 连接或化学修饰。
该综述重点探讨了化学修饰和载体分子在细胞及动物模型中用于稳定和/或递送 DNA 酶的应用。该综述主要聚焦于 DNA 酶，但所描述的策略也广泛适用于大多数核酸技术。该综述旨在为选择化学修饰以提升 DNA 酶治疗效果提供一般性指导。
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