2026年绝对是环肽的里程碑之年。
今年，环肽领域标志性的新药事件有两个。一个是强生的盐酸伊可白滞素片在今年中美先后获批上市，这是全球第一个自免领域的新型口服环肽药物，靶向IL-23受体，用于中重度斑块状银屑病的治疗。
另一个是默沙东的口服PCSK9抑制剂恩利西肽，今年7月正式在美国FDA拿到了通行证，成为全球首个口服大环肽类PCSK9抑制剂。
这两款药物的获批意义重大。环肽本质是一种多肽，比司美格鲁肽、替尔泊肽等传统线性肽，具有更高的靶向性和生物活性。理论上，环肽在更广阔的范围内，最可能兼顾小分子口服、大分子作用于难成药靶点的分子。但是环肽的序列空间极其庞大，还有着高度复杂的构象多样性，长期以来，都是被制药界视作从头设计难度最高的分子模态之一。
医药巨头成功推出两款环肽药物，证明口服环肽是可以成药的。这就打开了生物制药的想象空间：以往单抗、多肽都主要通过注射使用，如果能全部改成口服，那将重塑整个医药市场。
资金端已经火热了起来。根据国金证券研报，2026年到目前为止，全球环肽领域BD交易总金额达到61.67亿美元，远超过往的年交易额。9月17日，诺和刚跟Orbis Medicines签下最高14亿美元的一笔合作，核心目标就在口服大环分子。
新一代环肽的突破
小分子药物大多可以口服使用，是因为分子量较小，容易吸收。但小分子药物需要靶蛋白表面有一个足够深的疏水口袋来结合，能作用的靶点有限；如果改成单克隆抗体，活性表面是变大了，能与更多靶点形成特异性的相互作用，但这种蛋白质药物只能通过注射的方式。
口服环肽药物就能兼有这两类药物的长处。因为它介于大分子和小分子之间，是最可能实现两者兼容的分子形态。环肽的分子量通常在500–2000 Da之间，比大多数口服小分子药物还是要大很多。要想口服就实现较好的疗效，只有少数环肽药物能够满足。
其实全球大约已经有40种环肽类药物成熟应用在临床中，最经典的药物是上世纪八十年代的环孢素A，其实是从土壤真菌发酵液中偶然发现的结果。2026年之前获批的绝大多数环肽药物，包括环孢素A、奥曲肽、万古霉素等，都属于天然产物或其衍生物，靶向的是经典的受体或酶，属于传统可成药靶点。
图源：药明康德官网
环肽药物之所以没有形成研发潮流，一方面是研发难度大，另一方面已有药物的效果也不是特别好。除了环孢素A能达到高达30%的口服生物利用度之外，其他环肽药物似乎都没法让人满意，比如奥曲肽是内源激素改造的产物，口服都还要依赖促渗剂，生物利用度也很低。
强生和默沙东的两款大环肽药物之所以会引起全球制药界的兴奋，是因为它们的起点不是自然界中已有的分子或衍生物，而是从头设计的实验室分子。
PCSK9抑制剂、IL-23抑制剂都已经是业界很熟知的长效降脂药和银屑病药物，但因为注射剂型，患者依从性很大程度限制了市场空间。在研究中，疗效安全性相当的情况下，约九成的银屑病患者愿意换成口服。
噬菌体展示和mRNA展示等技术推动了环肽药物的发展。默沙东的恩利西肽是从mRNA展示文库中筛选出先导化合物，然后系统性地优化其膜渗透性、代谢稳定性，最终获得了一个不依赖促渗透剂、可每日口服一次的大环肽。伊可白滞素片则代表着另一个噬菌体展示技术平台的胜利。
这两款药物证明了环肽药物的其中一条路径，制药界终于设计出能口服的环肽，并且这些环肽能够靶向此前只能通过注射生物药干预的靶点。这是里程碑式的飞跃。
打破制药边界的存在
能实现口服只是环肽药物的优势之一。更重要的是，环肽可能实现对“难成药靶点”的突破，尤其是转录因子、KRAS等胞内靶点。
罗氏/中外制药的口服、KRAS 选择性大环肽抑制剂是这条路径上极具代表性的例证。
KRAS是最早被发现的致癌基因之一，但四十多年来传统小分子在其上几乎无计可施，直到共价抑制剂才在KRAS G12C突变上打开缺口。其中一条管线LUNA18是从mRNA展示文库中筛选获得，但通过对环肽侧链工程化修饰，匹配靶点表面的凸起结构，诱导靶蛋白构象改变，从而实现了传统小分子难以达成的选择性抑制。虽然在去年，LUNA-18因治疗窗口窄，管线被罗氏搁置，但在机制和概念上已经一定程度上实践了口服环肽于胞内靶点的潜能。中外制药转而专注在AUBE00，其作为后续优化分子，正在进行1期临床，用于治疗 KRAS 突变的实体瘤，旨在保留LUNA-18的口服能力前提下，提升对靶点KRAS的选择性。
环肽的优势正在被越来越多的制药企业发掘。目前已有数十个环肽药物进入临床研究阶段，覆盖了肿瘤、代谢性疾病、感染性疾病等多个治疗领域。这些管线逐步验证了环肽作为新型治疗平台的可行性。
2026年内，环肽领域涌现的管线和BD交易越发突出。全年新增的环肽管线项目达到11项，BD交易金额双双创下近五年来的历史新高。国内企业的环肽布局也正在加速成型。国内方面，翰森制药的 HS-20118 已进入临床 II 期，石药集团等也在PCSK9 环肽领域布局，处于临床前阶段。
图源：国金证券研报
AI技术正在成为口服环肽研发最重要的引擎，其在环肽分子筛选成本和效率的优势，引得巨头纷纷加注。2024年来，勃林格殷格翰与Circle Pharma的癌症大环肽合作最高6.07亿美元；阿斯利康就与国内企业元思生肽建立合作，共同开发巨环肽药物用于慢性病治疗，首付款和里程碑付款达到35亿美元。诺华、诺和纷纷向Unnatural Products、Orbis Medicines抛出橄榄枝，抢滩口服环肽赛道。
或许不久，环肽带来的医药研发新的时代即将来临。
撰稿丨杨曦霞
编辑丨江芸 贾亭
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插图丨视觉中国
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