胰腺癌是消化系统恶性程度最高的肿瘤，5年生存率仅约13%。由于早期诊断困难，多数患者失去手术机会；即使接受诸多药物治疗，耐药和复发仍十分常见。因此，寻找可预测、可干预、可转化的分子靶点，是改善胰腺癌疗效的关键。
近日，复旦大学附属中山医院刘亮教授团队联合中国科学院营养与健康研究所李晶晶研究员团队，在国际知名肿瘤学期刊Oncogene在线发表题为DDR1 sustains ferroptosis resistance in pancreatic ductal adenocarcinoma via SLC40A1-mediated iron homeostasis的研究论文。该研究从临床样本出发，系统揭示了胰腺癌DDR1驱动铁死亡抵抗的新机制，并提出靶向DDR1联合铁死亡诱导剂的潜在治疗策略。
临床样本提示：DDR1/p-DDR1高表达与不良预后相关。
研究团队整合单细胞转录组、TCGA数据及临床样本，发现盘状结构域受体1（DDR1）在胰腺癌组织中显著高表达；更重要的是，p-DDR1高表达患者总体生存期和无复发生存期更短，并与肿瘤更大、复发风险更高相关。提示DDR1/p-DDR1可能是胰腺癌预后评估和风险分层的潜在标志物。
机制揭示：胶原微环境驱动“铁外排开关”，帮助肿瘤逃避铁死亡。
“富间质”是胰腺癌最重要的生物学特征。研究揭示：DDR1被间质内胶原激活，且招募接头蛋白SHC1，活化MAPK/ERK信号通路，通过稳定MYC，促进SLC40A1转录表达。SLC40A1是目前已知哺乳动物中唯一的铁外排蛋白，可将细胞内多余铁“泵”出细胞，从而抑制脂质过氧化和铁死亡。换言之，DDR1相当于给胰腺癌细胞装上了一个“铁外排开关”，使其在胶原丰富的间质微环境中获得铁死亡抵抗能力。
治疗启示：靶向DDR1可逆转DHA耐药，联合方案协同抑瘤。
研究发现，双氢青蒿素（DHA）可诱导胰腺癌细胞发生铁死亡，但DDR1高表达肿瘤则对DHA明显抵抗。相反，敲低DDR1或使用DDR1抑制剂达沙替尼，可显著增强DHA诱导的铁死亡。在动物模型中，达沙替尼与DHA联合使用可协同抑制肿瘤生长，显示出良好的临床前治疗潜力。因为达沙替尼是已上市的多靶点激酶抑制剂，而双氢青蒿素已具有较长期临床应用经验；二者联合的“老药新用”策略，将为胰腺癌治疗提供了相对可行的临床转化路。
临床意义与转化前景
这项研究系统阐明了“胶原-DDR1-SHC1-ERK-MYC-SLC40A1”调控轴的功能，将细胞外基质信号与癌细胞内信号通路、铁代谢与铁死亡连接起来，为理解胰腺癌微环境适应和耐药机制提供了新框架。对临床而言，这一发现一方面提示：通过病理检测p-DDR1、SLC40A1等新型指标，能对胰腺癌患者进行预后分层和疗效预测；另一方面，也突出DDR1是潜在的可成药靶点，其抑制剂联合铁死亡诱导剂有望克服部分患者的耐药。
该研究由复旦大学附属中山医院宋超博士、章露婷博士、王许安博士、中国科学院营养与健康研究所徐盛博士为论文共同第一作者；刘亮教授、楼文晖教授、王文权副教授与中国科学院营养与健康研究所李晶晶研究员为论文共同通讯作者。
未来，刘亮教授团队将继续探索DDR1抑制剂与铁死亡诱导剂的最佳组合、疗效预测标志物及临床转化路径，为胰腺癌患者带来更多治疗希望。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-026-03980-w
制版人：十一
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