异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）R132H 突变是星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤最核心的驱动基因突变，超过 70% 的弥漫性胶质瘤携带该突变，是胶质瘤独有的肿瘤新生抗原。区别于普通肿瘤靶点，IDH1-R132H 是肿瘤细胞克隆性共有突变，健康细胞完全不表达，是理想的 “精准免疫靶点”；而传统放化疗对 3/4 级 IDH 突变胶质瘤疗效有限，即便规范同步放化疗，高级别患者中位生存期普遍不足 5 年，临床上长期缺乏长效治疗手段。
本次发表于《Nature Cancer》的 NOA16 研究，是全球首个 IDH1 突变肽疫苗（IDH1-vac）人体Ⅰ期临床试验8 年完整随访结果，给新确诊 IDH 突变 3/4 级星形细胞瘤带来颠覆性生存数据。
研究设计
1. 试验类型
这是在德国8个中心开展的一项单臂、开放标签首个人体Ⅰ期临床试验。所有受试者均接受IDH1肽疫苗联合标准治疗（标准治疗方案分为替莫唑胺同步放化疗、单用替莫唑胺、单用放疗三类）。
原文图1a. 32名受试者的治疗措施及疾病进展情况的泳道图。所有患者每3-6个月和疫苗治疗结束时评估一次疾病状态。
2. 样本量
主要终点为疫苗免疫应答率，预设70% 受试者可完成全时间点免疫检测，21 例可满足免疫原性分析；预估 20% 脱落率，计划入组 39 例。最终筛选44 例，11 例排除，入组 33 例，1 例未接种，32 例纳入安全性数据集；其中 2 例免疫采血不全，免疫数据集 n=30；24 例有足够肿瘤组织完成甲基化、拷贝数分子检测。 受试者可评估标准：完成至第 7 访、至少接种 4 针且全部采血；或完成 6 针 + 基线 + 2 次随访采血。
3. 入组人群
纳入标准：组织学确诊IDH1-R132H 胶质瘤、无 1p/19q 共缺失、ATRX 核表达缺失；入组前已完成标准放化疗；年龄≥18 岁；育龄女性接种前 72 小时孕检阴性，伴侣采用年失败率＜1% 避孕方式。
排除标准：每日地塞米松＞2mg；KPS评分＜70；放疗后进展 / 假性进展；2 级及以上血液、肝肾功能实验室异常。
研究结果
1. IDH1疫苗治疗患者长期临床结局
（1）基线特征
研究共入组33例初诊IDH突变Ⅲ/Ⅳ级星形细胞瘤，32例接受疫苗治疗，标准治疗分为三类：同步放化疗（替莫唑胺+ 放疗，23 例，71.9%）、单用替莫唑胺（3 例，9.4%）、单纯放疗（6 例，18.8%）。其中，Ⅲ级21例（65.6%），Ⅳ 级11 例（34.4%）；17 例（53.1%）肿瘤完整切除，12 例次全切除（37.5%），仅活检 3 例（9.4%）。
全人群生存
中位随访时长99.8 个月（超8年）。8 年无进展生存率（PFS）为42%，8 年总生存率（OS）为66%；中位无进展生存期为60.1个月，8 年随访结束时总生存期中位值仍未达到
原文图1bc. 全部受试者的生存曲线。左图为无进展生存期（PFS），右图为总生存期（OS）。
（3）肿瘤级别与生存
Ⅲ 级患者：8年PFS为43%，8年OS为68%；中位PFS为56.7个月，8年随访结束时中位OS未达到。
Ⅳ 级患者：8年PFS为36%，8年OS为62%；中位PFS 89.4个月，中位OS为106.1个月（近9 年），远超既往文献报道同类患者31.6-56.4个月的中位OS。
原文图1de. 不同肿瘤分级受试者的生存曲线。左图为无进展生存期（PFS），右图为总生存期（OS）。
（4）手术切除程度与生存
全切患者8年PFS为68%，8年OS为88%；中位PFS为109.7 个月，中位总生存期随访截止（2025年2月）仍未达到。全切患者生存显著优于次全切除/活检患者。
原文图1fg. 不同切除程度受试者的生存曲线。左图为无进展生存期（PFS），右图为总生存期（OS）。CR，全切；SR，次全切。
（4）甲基化程度与生存
回顾性完成24 例（75%）甲基化分型：低甲基化 14 例（58.3%），高甲基化 10 例（41.7%）。
低甲基化组：8年PFS为57%，8年OS为86%；
高甲基化组：中位PFS为60.1个月，中位OS为72.8个月。
该队列生存优于已发表甲基化分层胶质瘤队列，但受样本量、截断值、临床混杂因素限制，对比仅作参考。
2.免疫应答与临床预后的关联
早期试验数据已证实疫苗具备抗肿瘤活性：肿瘤内抗原呈递水平越高，外周特异性T 细胞反应越强；疫苗组假性进展发生率远高于单纯标准治疗人群，且假性病灶中可检出疫苗诱导的特异性 T 细胞，说明影像上的假性进展是机体抗肿瘤免疫激活的直观信号。
本研究依托8年长期随访数据，探究仅为期6 个月的 IDH1肽疫苗基础疗程所诱导的适应性免疫，是否与患者长期预后存在关联。2 名完全无免疫应答的患者，均在确诊2年内出现中进展、 3 年内死亡；而首年产生免疫应答的患者，8 年生存率仍超 50%。
研究发现疫苗可在绝大多数患者体内同时激活T、B 细胞双重免疫，但二者的预后预测价值差异显著：T 细胞应答会在末次接种后快速衰减，T 细胞反应高低无法区分患者 8 年无进展生存与总生存获益；而 IDH1 特异性抗体应答持续更久，抗体峰值出现在末次接种及之后的患者，无进展生存期、总生存期显著更优。
在校正基线外周免疫抑制细胞比例等混杂因素后，最终证实：试验全程维持稳定的IDH1-R132H 特异性体液（抗体）免疫，是患者获得长期良好临床结局的核心正向相关指标。
3.真性进展与假性进展病灶的T 细胞受体（TCR）库及特异性研究
研究者通过TCR 测序对比 IDH1 疫苗治疗后真性进展（PD）与假性进展（PsPD）病灶的 T 细胞特征，从分子层面解释了两种影像改变的本质区别。测序结果显示假性进展病灶存在大量 IDH1-R132H 特异性 T 细胞克隆扩增，而病理确认的真性复发灶完全检测不到这类疫苗诱导的杀伤 T 细胞；纵向监测患者免疫动态可见，假性进展患者体内特异性 T 细胞最终富集于肿瘤病灶，而进展患者外周特异性 T 细胞持续耗竭、无法浸润肿瘤。这一分子证据直接证实：影像提示的假性进展是抗肿瘤免疫细胞大量浸润病灶的积极表现，肿瘤真性复发则伴随特异性T 细胞彻底缺失。
4.T、B 细胞应答的长期动态变化
基于本研究长期免疫随访数据，研究者验证了IDH1疫苗维持加强方案的可行性：基础疗程结束6年后给稳定患者追加疫苗加强针，可安全、显著回升IDH1特异性抗体，若患者本身存在自发肿瘤特异性T细胞，加强接种还能同步恢复T细胞免疫；仅能产生抗体、无T细胞应答的患者，加强针仅可提升抗体水平，无法诱导T 细胞生成。长期监测证实基础疫苗的免疫效果会随时间衰减，但适时的加强接种能够重新唤醒抗肿瘤体液免疫与细胞免疫，为IDH 突变胶质瘤长期维持免疫治疗提供了可靠方案。
结论
1.IDH1肽疫苗联合标准放化疗可大幅延长初诊WHO Ⅲ/Ⅳ 级 IDH 突变星形细胞瘤生存期。但单臂研究存在选择偏倚，但超长生存数据明确支持开展随机双盲对照Ⅱ 期试验确证疫苗疗效。
2.持久、末次接种后达峰的IDH1 特异性抗体是长期生存关键预测标志物。治疗中定期检测IDH1 特异性抗体、T 细胞水平，可预判患者复发、死亡风险。无应答者需更紧密随访；晚发持续抗体应答人群，预期生存更佳。
3.手术完整切除仍是治疗基石。无论是否接种疫苗，肿瘤全切患者生存优势显著，临床仍优先追求最大安全切除，再联合疫苗免疫巩固。
4.假性进展（PsPD）是免疫激活正向信号，无需过度恐慌。临床影像鉴别时，结合疫苗接种史、外周免疫指标综合判断，避免误判进展、盲目更换化疗方案。
主任有话说：
1.这项研究只是Ⅰ期小样本单臂试验，一共只有32名患者，其安全性和疗效还需要Ⅱ、Ⅲ期大样本对照试验来确证。距离全球普及还有很长很长一段时间。
2.现阶段这款IDH1肽疫苗还处于海外临床试验阶段，国内没有获批上市，患者暂时无法在医院常规使用或者参加临床试验。
3.这项研究只入组了新确诊、IDH1-R132H 突变、无 1p/19q 共缺失（星形细胞瘤）、年龄≥18 岁、而且基础体力状态良好（KPS≥70）的患者，对于IDH2突变、少突胶质细胞瘤、胶质母细胞瘤患者，这款疫苗治疗效果未知。
4.IDH1疫苗不能替代手术、放疗、替莫唑胺化疗。试验中所有入组的患者都是完成了完整的标准治疗。疫苗只是辅助巩固手段。不存在只打疫苗就能控制肿瘤的情况。
参考文献：Bunse L, et al. IDH1-mutant vaccine in newly diagnosed astrocytoma: final 8-year analysis of NOA16 phase 1 trial. Nature Cancer, 2026, DOI:10.1038/s43018-026-01199-y
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