当前循证证据支持FLOT方案作为可切除GEJ腺癌新辅助治疗的重要基础方案，未来治疗优化将依赖于更精准的患者分层和个体化治疗策略。
对于可切除胃食管结合部（GEJ）腺癌患者，新辅助治疗已成为多学科综合治疗的重要组成部分。通过术前治疗实现肿瘤降期、提高R0切除比例，并进一步改善长期疾病控制和总生存期（OS），是当前新辅助治疗策略探索的核心目标。
然而，新辅助治疗方案的选择不仅需要关注疗效，也需要兼顾治疗耐受性，以确保患者能够完成既定治疗并接受根治性手术。近年来，围绕围手术期化疗、新辅助放化疗等不同治疗模式，多项随机临床研究陆续开展，但由于研究在患者纳入标准、肿瘤部位、疾病分期及治疗方案等方面存在差异，目前最佳新辅助治疗策略仍在持续探索。
一篇综述文章系统梳理了可切除GEJ腺癌新辅助治疗领域的重要研究，回顾了该领域从围手术期治疗模式建立，到不同新辅助治疗策略探索与比较的发展历程。本文对相关内容进行整理，以供读者参考。
2006年 MAGIC研究：围手术期化疗模式的早期探索
MAGIC研究探索了围手术期化疗联合手术是否能够改善患者长期生存。该研究纳入503例可切除胃癌、GEJ腺癌及下段食管腺癌患者，随机接受围手术期化疗联合手术或单纯手术治疗。围手术期治疗采用表柔比星、顺铂联合5-氟尿嘧啶（ECF）方案，患者接受术前3个周期化疗，随后接受手术，并计划完成术后3个周期辅助化疗。
研究主要终点为总生存期（OS）。结果显示，围手术期化疗组较单纯手术组获得更好的生存结局，5年OS率分别为36%和23%，死亡风险降低25%（HR=0.75）。此外，围手术期化疗组无进展生存期（PFS）同样得到改善，疾病进展或死亡风险降低34%（HR=0.66）。在手术及病理相关结局方面，围手术期化疗组表现出更高的肿瘤降期比例，并提高了R0切除比例。
MAGIC研究确立了围手术期化疗在可切除胃及GEJ腺癌中的生存获益，并推动该领域治疗模式由单纯手术向多模式综合治疗转变。然而，该研究仍存在一定局限。首先，围手术期化疗完成情况仍是治疗实施中的重要挑战，尤其是术后辅助化疗的完成率较低；其次，由于研究设计同时包含术前和术后化疗，无法进一步区分两部分治疗对生存获益的独立贡献。此外，GEJ腺癌并非该研究最初设计的主要目标人群，最终仅11%的入组患者为GEJ腺癌，因此研究结果在该亚组中的适用性受到一定限制。
2012年 CROSS研究：新辅助放化疗模式建立
CROSS研究探索了新辅助放化疗联合手术相比单纯手术在可切除食管癌及GEJ癌中的作用。该研究纳入368例患者，随机接受新辅助放化疗联合手术或单纯手术。放化疗方案为每周紫杉醇联合卡铂，并同步给予41.4 Gy放疗。
结果显示，新辅助放化疗组较单纯手术组获得更优生存结局，中位OS分别为49个月和24个月，死亡风险降低34%（HR=0.66）。同时，新辅助放化疗改善了无病生存期（DFS），病理完全缓解（pCR）率达到29%，并提高了R0切除比例（92% vs 69%）。
CROSS研究为新辅助同步放化疗改善食管及GEJ癌患者的长期生存提供了重要证据，并推动其成为局部进展患者的重要治疗模式。然而，该研究的适用范围仍存在一定限制。研究未纳入T4、直径>5 cm的肿瘤以及N2患者，对于更晚期局部区域疾病患者的外推性受到限制。此外，由于研究纳入了不同组织学类型患者，且最大获益主要观察于鳞状细胞癌（SCC）患者，因此该方案在不同组织学类型中的适用性仍需谨慎评估。尽管新辅助放化疗能够改善局部治疗反应，但并未降低远处复发风险，两组远处复发率分别为27%和28%。
2019年 FLOT4研究：围手术期化疗方案的优化
FLOT4研究探索了围手术期FLOT方案（多西他赛、奥沙利铂、亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶）相比传统ECF/ECX方案，是否能够进一步改善可切除胃及GEJ腺癌患者的治疗结局。
经过中位43个月随访，FLOT组显示出更优的生存结局，FLOT组中位OS为50个月，而ECF/ECX组为35个月（HR=0.77）；5年OS率分别为45%和36%。同时，FLOT组中位DFS为30个月，而ECF/ECX组为18个月（HR=0.75）。在病理及手术相关结局方面，FLOT组R0切除率更高（85% vs 78%），pCR率也更高（25% vs 15%）。安全性方面，尽管FLOT方案治疗强度更高，但两组术后并发症发生率相近（约50%），且FLOT组完成全部计划化疗周期的比例高于ECF组（46% vs 37%）。
FLOT4研究显示，FLOT方案是首个被证实优于传统ECF/ECX方案的围手术期化疗方案，进一步证明强化围手术期治疗可为胃及GEJ腺癌患者带来生存获益，并推动FLOT成为该领域优选的围手术期化疗方案。然而，FLOT方案与新辅助放化疗之间的直接比较仍缺乏证据，同时，其治疗相关毒性在真实世界应用中的管理也仍是需要关注的问题。
2023年 Neo-AEGIS研究：围手术期化疗与新辅助放化疗的比较
Neo-AEGIS研究旨在直接比较围手术期化疗与新辅助放化疗（CROSS方案）在局部晚期食管及GEJ腺癌患者中的疗效。此前，两种治疗模式均已显示出一定临床获益，但尚缺乏随机研究对二者进行直接比较。
经过中位39个月的随访，结果显示两组OS未观察到显著差异，围手术期化疗组和新辅助放化疗组中位OS分别为48个月和49个月（HR=1.03，P = 0.82）；DFS亦无明显差异（32个月 vs 24个月，HR=0.89，P = 0.41）。然而，新辅助放化疗组获得更高的pCR率（12% vs 4%）和R0切除率（96% vs 82%）。
Neo-AEGIS研究首次对围手术期化疗和新辅助放化疗两种治疗策略进行了直接比较。结果提示两种治疗模式在OS和DFS方面未见显著差异；尽管新辅助放化疗提高了pCR率和R0切除率，但这些局部治疗优势并未转化为长期生存获益。然而该研究围手术期化疗组中仅15%的患者接受FLOT方案，可能低估了更优围手术期化疗方案相较新辅助放化疗的潜在获益。随着围手术期治疗方案不断优化，GEJ腺癌患者最佳新辅助治疗策略仍有待进一步探索。
2024年 TOPGEAR研究：围手术期化疗基础上增加术前放化疗的探索
TOPGEAR研究旨在评估在围手术期化疗基础上增加术前同步放化疗，是否能够进一步改善可切除胃及Siewert II/III型GEJ腺癌患者的生存结局。
经过中位67个月的随访，两组OS未见明显差异。术前放化疗组和单纯化疗组的中位OS分别为46个月和49个月（HR=1.05），PFS亦无明显差异（31个月 vs 32个月，HR=0.98）。然而，术前放化疗改善了病理缓解和肿瘤降期相关指标，pCR率高于单纯化疗组（17% vs 8%），主要病理缓解率也更高（50% vs 29%）；两组R0切除率相近（92% vs 88%）。安全性方面，两组总体安全性特征相近，但术前放化疗组完成术后化疗的比例较低（48% vs 59%），提示增加放化疗可能影响后续辅助治疗的完成。
TOPGEAR研究显示，在围手术期化疗基础上增加术前放化疗能够改善病理缓解和肿瘤降期，但未进一步改善OS或PFS。尽管两种治疗策略整体安全性相近，且术前放疗在治疗流程中具有可实施性，但缺乏生存获益使其临床价值受到限制。该研究结果进一步支持围手术期化疗作为可切除胃及GEJ腺癌的重要治疗模式。然而，TOPGEAR研究同时纳入ECF/ECX和FLOT两种围手术期化疗方案，因此难以明确放疗联合不同化疗方案时各自的治疗贡献。
2025年 ESOPEC研究：FLOT与CROSS模式的直接比较
ESOPEC研究旨在比较围手术期FLOT化疗与新辅助放化疗（CROSS方案）在可切除食管及GEJ腺癌患者中的疗效。此前，CROSS和FLOT4研究分别证实了两种治疗模式的生存获益，但两者之间尚缺乏直接比较。
研究结果显示，FLOT组较CROSS组获得更优生存结局。FLOT组中位OS为66个月，而CROSS组为37个月（HR=0.70）；5年OS率分别为51%和39%。同时，FLOT组PFS亦优于CROSS组，中位PFS分别为38个月和16个月（HR=0.66）。病理及手术相关结局方面，FLOT组pCR率略高于CROSS组（17% vs 10%），但两组R0切除率相近（94% vs 95%）。
安全性方面，FLOT组≥3级不良事件发生率高于CROSS组（58% vs 50%），严重不良事件发生率分别为47%和42%。两组手术率均为92%，但完成全部计划新辅助治疗的比例FLOT组更高（87% vs 68%）。
ESOPEC研究提供了围手术期FLOT与新辅助放化疗直接比较的随机证据，研究结果支持FLOT作为可切除食管及GEJ腺癌患者更优的围手术期治疗方案。然而，CROSS组完成全部计划新辅助治疗的比例低于预期，可能削弱其潜在疗效，同时也提示放化疗方案在真实世界中的治疗耐受性和依从性仍需关注。此外，该研究未进一步报告GEJ腺癌与食管腺癌患者的分层结果，因此其结果在GEJ腺癌患者中的适用性仍需结合具体人群进行解读。
总结与展望
目前的循证证据显示，围手术期FLOT方案已成为可切除GEJ腺癌新辅助治疗的重要基础方案。FLOT4和ESOPEC研究进一步支持了其在改善长期生存方面的优势。相比之下，CROSS方案虽然能够改善局部疾病控制、提高R0切除率和pCR率，但其对远处复发的控制作用有限，未显示出相较围手术期FLOT更优的长期生存获益。未来，GEJ腺癌新辅助治疗将进一步向精准化方向发展，包括基于分子特征优化治疗选择、探索新的系统治疗策略，以及探索完全临床缓解患者采用主动监测策略的可行性，以期在保证疾病控制的同时避免不必要的手术及相关并发症。通过进一步优化患者筛选和治疗方案，有望持续改善患者长期生存和生活质量。
参考文献：
[1] Pettigrew MF, et al. The Landmark Series: Neoadjuvant Therapy for Patients with Resectable Gastroesophageal Junction Adenocarcinomas. Ann Surg Oncol. 2026 Jul 7.
审批编号：CN-191132 有效期至：2027-02-06
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