7月21日，在美国和伊朗互相发动袭击，同时也门胡塞武装威胁红海航运之际，特朗普淡化了与伊朗立即举行谈判的可能性。特朗普说，如果伊朗支持的胡塞武装破坏红海航道，他将予以回应，但并未具体说明将采取何种行动。在他发表上述言论之前，美国和伊朗发动了一系列袭击，调解方也继续努力重启谈判。在全球能源供应关键通道受到威胁的情况下，油价小幅上涨。
特朗普说：“他们迫切希望会谈，但在他们准备好进行有意义的会谈之前，我们没有兴趣”，并称将继续战斗。但伊朗驳斥了这种说法。调解方正致力于重启6月17日达成的临时和平协议。伊朗内政部长莫梅尼7月21日访问了巴基斯坦，但目前尚无任何进展的消息。
这场持续近五个月的战争再度爆发后，7月份油价飙升约20%。布伦特原油价格一度逼近每桶92美元。美国中央司令部此前称连夜袭击了伊朗的军事指挥中心、发射场和防空系统。伊朗则袭击了科威特和约旦境内的设施，科威特方面称，其电力厂和海水淡化厂等设施也遭到袭击。英国海军报告称，霍尔木兹海峡附近有两艘船只遭到袭击。该水道的商业交通量降至三周以来的最低水平。
美国中央司令部7月21日晚些时候说，已在美国东部时间晚上8点结束了连续第11晚的空袭行动，此次袭击旨在削弱伊朗威胁霍尔木兹海峡商船的能力。
五角大楼称，一名来自纽约市皇后区的28岁陆军中士7月17日在约旦穆瓦法克·萨尔蒂空军基地“遭到敌军袭击”身亡。这名士兵名叫安吉尔·兰珀萨德，此前一直被列为失踪人员。自7月17日以来，美军已报告有三名军人在伊拉克北部和约旦丧生。伊朗方面称，自最近一轮局势升级以来，美军的袭击已摧毁多座桥梁，造成50多人死亡、500多人受伤。
胡塞武装7月20日称将对沙特阿拉伯实施海上封锁，这将危及沙特经红海出口的数百万桶石油的运输。胡塞武装向船东发出警告，要求所有船只不得停靠沙特港口，凸显了威胁的严重性。当被问及胡塞武装对航运发动袭击的威胁时，特朗普说：“如果发生此类事件，我们会处理。”但他未作进一步说明。2025年，美国对胡塞武装进行了为期两个月的空袭，但红海的航运量仍未恢复到以往水平。
7月21日，由沙特领导的多国联军称正在采取措施保护该地区的船只。沙特外交部表示，沙特将根据国际法采取一切必要措施保护船只。
美国零售汽油价格已回升至每加仑4美元以上，这可能会在11月中期选举前对特朗普及共和党造成不利影响。特朗普7月21日说，伊朗“可能”正试图通过在霍尔木兹海峡发动袭击来影响选举结果。他还暗示可能会采取更多军事行动，并重申将很快对“镐山”发动打击，美国和以色列怀疑该地有伊朗核设施。伊朗媒体报道，伊朗联合军事指挥部说，若其核设施或其他敏感设施遭到袭击，将以“强力打击”予以回击。
伊朗媒体报道，作为冲突主要调解方的巴基斯坦和卡塔尔认为，使美伊立场回归7月9日前的状态是缓和敌对局势的第一步。围绕霍尔木兹海峡控制权的最新一轮交火始于7月9日。
当被问及关于调解方提议停火10天的报道时，一名美国官员说，特朗普目前专注于惩罚伊朗袭击霍尔木兹海峡船只的行为。袭击将继续进行，直到特朗普选择其他行动方案，但旨在结束战争的外交努力仍在继续。伊朗外长阿拉格齐称，伊朗不会放弃外交途径，但也不会在遭受军事攻击的情况下被迫重返谈判。