近日，东南大学附属中大医院创伤骨科芮云峰教授团队联合东南大学医学院张薇教授团队在糖尿病肌腱损伤修复领域取得突破，原创性研究ROS-responsive Ganoderma lucidum polysaccharide nanocomposite targeting prosenescent oxidative stress niche for structural and functional diabetic tendon regeneration被《Journal of Nanobiotechnology》（IF=12.6，中科院1区）正式接收并在线发表。这项工作首次探讨了糖尿病氧化应激微环境加速肌腱干细胞（TSPCs）衰老的机制并开发出活性氧（ROS）响应的灵芝多糖（GLPs）纳米复合水凝胶靶向干预系统（GZPT），为疾病防治提供了全新靶点与思路。
东南大学医学院高宇澄、王昊博士研究生和盛仁旺硕士研究生为该论文共同第一作者，芮云峰教授和张薇教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金面上项目及瑞华慈善基金等资助。
糖尿病患者的肌腱损伤发生率是健康人群的3倍，且术后再断裂率高达23.3%至46.3%，这一临床难题长期困扰着骨科领域。现有治疗手段多以缓解症状为主，难以实现肌腱的结构与功能重建。该研究直指问题核心——糖尿病微环境中TSPCs的衰老及其功能障碍。
研究团队首先通过构建Ⅱ型糖尿病大鼠模型，发现源自糖尿病大鼠跟腱的肌腱干/祖细胞（dTSPCs）表现出显著的加速衰老表型。通过转录组测序和分子生物学实验，研究者揭示了其深层机制：Ras/MAPK信号轴的异常激活，导致线粒体功能障碍和ROS过度产生，从而驱动了dTSPCs的衰老与功能丧失。受损的dTSPCs不仅增殖、迁移能力下降，成肌腱分化能力减弱并向成骨分化倾斜，增加了异位骨化的风险。
基于这一核心机制发现，研究团队创新性地设计了一种ROS响应性纳米复合水凝胶系统GZPT。该系统以Ras/MAPK轴抑制剂GLPs为核心药物，利用ZIF-8纳米颗粒进行封装，并进一步包载于PVA-TSPBA水凝胶中。这一设计利用ZIF-8在酸性微环境中的响应性释放特性和TSPBA在ROS环境中的氧化裂解特性，实现了在糖尿病肌腱高氧化应激损伤部位的精准持续给药。
该研究的亮点主要体现在以下三个方面：一是精准靶向细胞衰老信号。体外实验证实，GZPT能有效抑制钙离子内流，进而阻断Ras/MAPK轴的异常激活，显著减轻线粒体功能障碍和ROS过度产生。经GZPT处理的dTSPCs衰老标志物表达下降，细胞功能均得到明显改善。二是酸性及ROS双响应递送系统的构建。研究团队通过系统优化筛选出GZPT配方，使其具有适宜的亲水性、良好的力学性能、较高的溶胀率和优异的ROS/酸性环境响应控释能力。三是体内再生疗效的全面验证。在Ⅱ型糖尿病大鼠跟腱缺损模型中，GZPT治疗组展现出显著的促组织修复和抗异位骨化疗效。更为关键的是，GZPT治疗组大鼠的步长、摆动速度等多项功能学参数显著改善，从功能层面证实了再生肌腱的质量。此外，GZPT能显著降低损伤部位氧化损伤标志物和衰老标志物的表达，表明其通过靶向“促衰老氧化应激微环境”发挥治疗作用。
该研究不仅阐明了糖尿病肌腱损伤难愈的细胞和分子机制——即TSPCs在氧化应激微环境中的加速衰老，还针对性地开发了一种智能递送系统GZPT。该系统通过精准调控灵芝多糖的释放，靶向Ca²⁺/Ras/MAPK信号轴，有效逆转了细胞衰老，改善了细胞功能，最终实现了糖尿病肌腱的结构与功能再生。这一策略为糖尿病肌腱损伤的临床治疗提供了极具前景的新思路和新靶点。（编辑刘敏 校对王倩 编审程守勤）