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本文重点摘要
在过去十年中，间充质干细胞外泌体已成为一种极具前景的健康干预方法。根据近期发表的综述表明：
（1）历经十年研究，间充质干细胞外泌体从实验室走向临床的转化之路，产品质量的核心瓶颈已明确指向制造工艺，包括细胞来源标准化、规模化生产、高效纯化与严格质控等方面。
（2）工艺创新正成为破局关键：工程化改造提升产品靶向性与疗效一致性，新型生物反应器与3D培养技术突破规模化量产瓶颈，先进的分离纯化方案则在保障高纯度同时保持了外泌体生物活性。
（3）这些制造端的系统性进步，正推动着间充质干细胞外泌体向标准化、高质量、可重复的临床级产品迈进，从根本上印证了 “工艺决定产品” 的产业逻辑，为下一代干细胞外泌体疗法的成功转化奠定了坚实基础。
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本期撰文：福建医科大学 YANG
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
近年来，间充质干细胞外泌体在再生医学和疾病治疗领域展现出巨大潜力。
外泌体是细胞分泌的微小囊泡，能够携带蛋白质、核酸等生物活性物质，在细胞间通讯中扮演重要角色。
然而从实验室研究到临床应用，这一转化过程中需要克服诸多制造工艺等方面的挑战。
日前，《Cytotherapy》期刊发表的综述文章[1]系统梳理了十年来该领域的技术发展，本文将深入探讨MSC-sEVs在产业化道路上面临的关键制造难题以及相应的技术突破。
干细胞外泌体：一个快速崛起的赛道
间充质干细胞外泌体已成为再生医学领域的焦点。这些直径约30-150纳米的微小囊泡能够跨越生物屏障，将活性分子精准递送至目标细胞。
图片来自文献4
过去十年间，超过200项临床前研究证实了间充质干细胞外泌体在组织修复、免疫调节和抗炎方面的显著效果 。全球已有数十项临床试验正在进行，适应症涵盖急性呼吸窘迫综合征、心肌梗死、糖尿病足溃疡等多种疾病[2]。
资本市场上，外泌体领域的投资热度持续攀升。2022年，全球外泌体治疗市场规模已达到1.5亿美元，预计到2027年将增长至6亿美元[3]。多家生物技术公司在这一领域展开激烈竞争，开发针对不同疾病的外泌体疗法。
工艺决定产品！
间充质干细胞外泌体工艺的4大核心焦点
间充质干细胞外泌体（MSC-sEVs）能否在未来实现临床大规模应用，关键在于以下几点[1,5]：
（1）细胞来源的标准化。
这是首要难题。不同组织来源（如骨髓、脂肪、脐带）的间充质干细胞分泌的外泌体在组成和功能上存在差异 。如何建立稳定、可再生的细胞来源，成为行业面临的第一道关卡。
研究发现，优质的、年轻间充质干细胞来源，对外泌体功能发至关重要[10]。
图片来自参考文献10
不同来源的间充质干细胞在蛋白质分泌上存在显著差异，来自胎盘和脐带的MSCs因分泌组的多样性被认为具有更大的治疗潜力，因为它们能够提供更广泛的生物活性分子来促进组织修复[11]。
不同来源的间充质干细胞分泌蛋白组的功能表征[11]。（a） 不同组特异性蛋白的生物学功能预测（p < 0.01）。
近年来，工程化改造技术为细胞来源问题提供了创新思路：通过基因工程技术修饰母细胞，使其分泌的外泌体携带特定治疗性分子或具有增强的靶向能力。
一项突破性研究显示，经过工程化过表达特定膜蛋白的MSC-sEVs，表现出更长的体内循环时间和增强的靶向修复效果 [6]。这种方法不仅提高了治疗效果，还使生产过程更加可控。
（2）规模化生产。
规模化生产是限制产业化的关键因素。传统的平面培养系统产量有限，难以满足临床级应用的需求。扩大生产规模同时保持外泌体质量和一致性、控制生产过程中的污染风险、保障外泌体收集效率等这些是发展过程中需要克服的挑战。
传统平面培养相比，三维培养系统如微载体悬浮培养，可使细胞密度提高10倍以上，外泌体产量相应大幅增加。智能化生物反应器能够实时监测和调控培养条件，确保生产过程的稳定性和一致性[7-9]。
图片来自文献[1]
（3）分离纯化技术的完善。
目前常用的超速离心法虽然广泛应用于实验室研究，但其产量低、耗时长的缺点限制了临床应用 。其他方法如尺寸排阻色谱、聚合物沉淀等各有优劣，但都难以同时满足高纯度、高产量和保持生物活性的要求。
近年来，外泌体分离纯化技术迎来多项创新。例如，切向流过滤结合尺寸排阻色谱的组合方法，在保持外泌体生物活性的同时，将纯化效率显著提高。新兴的微流控技术和基于特定表面标志物的亲和纯化方法展现出巨大潜力，能够实现更高纯度和特异性的外泌体分离[7-9]。
图片来自文献9
（4）质量控制和标准化体系的建立。
外泌体产品的质量评价，需要对浓度、大小分布、表面标志物、生物活性等多个维度进行综合评估。如何建立全面的质量控制体系，确保每一批次产品的一致性和有效性，是监管机构和生产企业共同面临的挑战。
图片来自文献[5]
近年来，多项指南的颁布为外泌体表征提供了最低要求框架，多重检测平台整合了纳米粒子追踪分析、流式细胞术、蛋白质组学和功能测定等多种方法，全面评估外泌体质量。行业正在建立参考材料和标准化方案，以促进质量控制的一致性和可比性 [7-9]。
小结
工艺决定产品的时代已来临，随着制造工艺的不断突破，间充质干细胞外泌体（治疗正从实验室走向临床。工程化改造、规模化生产、高效纯化和严格质控的技术进步，共同推动了这一领域的发展。随着自动化、封闭式生产系统的应用和人工智能在过程优化中的作用日益凸显，外泌体制造的效率和质量将进一步提升。监管框架的逐步完善和标准化进程的推进，将为行业健康发展提供保障。未来几年，随着这些技术和系统的成熟，我们有望见证更多基于干细胞外泌体的创新方案进入临床，为健康改善带来新的选择。
参考文献：
[1] Giebel B, Lim SK. Overcoming challenges in MSC-sEV therapeutics: insights and advances after a decade of research. Cytotherapy. 2025;27(7):843-848. doi:10.1016/j.jcyt.2025.03.505
[2] https://clinicaltrials.gov.
[3] https://www.marketsandmarkets.com/report-search-page.asp?rpt=exosome-research-market
[4] Chattopadhyay S, Rajendran RL, Chatterjee G, et al. Mesenchymal stem cell-derived exosomes: A paradigm shift in clinical therapeutics. Exp Cell Res. 2025;450(1):114616. doi:10.1016/j.yexcr.2025.114616
[5] Gimona M, Brizzi MF, Choo ABH, et al. Critical considerations for the development of potency tests for therapeutic applications of mesenchymal stromal cell-derived small extracellular vesicles. Cytotherapy. 2021;23(5):373-380. doi:10.1016/j.jcyt.2021.01.001
[6] Wiklander OP, Nordin JZ, O'Loughlin A, et al. Extracellular vesicle in vivo biodistribution is determined by cell source, route of administration and targeting. J Extracell Vesicles. 2015;4:26316. Published 2015 Apr 20. doi:10.3402/jev.v4.26316
[7] Kurian TK, Banik S, Gopal D, Chakrabarti S, Mazumder N. Elucidating Methods for Isolation and Quantification of Exosomes: A Review. Mol Biotechnol. 2021;63(4):249-266. doi:10.1007/s12033-021-00300-3
[8] Chen YS, Lin EY, Chiou TW, Harn HJ. Exosomes in clinical trial and their production in compliance with good manufacturing practice. Tzu Chi Med J. 2019;32(2):113-120. Published 2019 Dec 5. doi:10.4103/tcmj.tcmj_182_19
[9] Ahn SH, Ryu SW, Choi H, You S, Park J, Choi C. Manufacturing Therapeutic Exosomes: from Bench to Industry. Mol Cells. 2022;45(5):284-290. doi:10.14348/molcells.2022.2033
[10] Ageing And Mesenchymal Stem Cells Derived Exosomes: Molecular Insight And Challenges
[11] Shin S, Lee J, Kwon Y, Park K-S, Jeong J-H, Choi S-J, Bang SI, Chang JW, Lee C. Comparative Proteomic Analysis of the Mesenchymal Stem Cells Secretome from Adipose, Bone Marrow, Placenta and Wharton’s Jelly. International Journal of Molecular Sciences. 2021; 22(2):845.
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