撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
癌症免疫疗法这一不断扩大的领域，很大程度上得益于过继 T 细胞疗法和/或检查点抑制疗法在一小部分传统疗法（放疗、化疗和手术）无效癌症患者身上取得的成功。然而，大多数癌症患者对癌症免疫疗法仍无良好响应，这可能是由于肿瘤细胞的遗传或表观遗传改变、环境因素、缺乏适当的肿瘤特异性 T 细胞以及肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的耗竭表型所致。所有这些因素都是决定性的，这意味着对这些机制有更深入的理解应该足以准确预测每位患者对癌症免疫疗法的响应或抵抗情况。
但实际情况是，对于病情非常相似的患者，癌症免疫疗法对有些人效果显著，而对另一些人却几乎无效。对于基因完全相同的小鼠模型，癌症免疫疗法的效果也表现出巨大差异，甚至是在同一只小鼠体内植入的、由同一个肿瘤克隆衍生出的多个肿瘤，对癌症免疫疗法的效果也不同。
这提示了我们，癌症免疫治疗中可能存在着一种内在随机性，这意味着，即使我们将来对所有已知的确定性机制都了如指掌，这种内在随机性为癌症免疫疗法的成功设定了一个理论上限，导致我们无法完全预测治疗结局。
2026 年 2 月 5 日，美国国家癌症研究中心的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Stochasticity in cancer immunotherapy stems from rare but functionally critical Spark T cells 的研究论文。
该研究表明，癌症免疫治疗效果的随机性，源于一个非常罕见但功能关键的 T 细胞亚群——Spark T cell（火花 T 细胞）。
免疫疗法的“随机性”之谜
在这项研究中，研究团队设计了一套精巧的实验系统，在培养皿中模拟免疫治疗过程。他们设置了数千个完全相同的实验条件，每个培养孔中含有相同数量的癌细胞和 T 细胞。
令人惊讶的是，即使初始条件完全相同，结果却差异巨大——有些培养孔中的癌细胞被完全清除，而另一些培养孔中的癌细胞却几乎未被触动。这些结果表明，与化学疗法相比，免疫疗法表现出更高的随机性（符合偏移泊松过程）。
研究团队进一步发现，这种随机性来源于 T 细胞激活阶段的差异。在某些反应中，T 细胞被大量激活并分泌大量干扰素-γ（IFN-γ）；而在其他反应中，T 细胞几乎完全处于“沉默”状态。
发现“火花 T 细胞”
研究团队通过数学模型预测，这种随机性可能源于一种极其稀有的 T 细胞亚群——Spark T 细胞（火花 T 细胞）。他们开发了一套名为 Sto/CS 的单细胞随机性分析流程，成功从数百万个细胞中识别出了这群关键的 Spark T 细胞。
结果显示，Spark T 细胞仅占全部 T 细胞的 1/2500 至 1/1000。这些细胞在识别癌细胞后，能迅速产生大量 IFN-γ，进而通过正反馈循环激活周围更多的 T 细胞，最终形成对癌细胞的大规模的免疫攻击，星星之火，可以燎原，一个 Spark T 细胞足以启动整个抗肿瘤免疫反应。
通俗来说，我们可以把 T 细胞对肿瘤的杀伤比做一个点鞭炮的过程，Spark T 细胞就像是首先被点燃的鞭炮，它后续能够引燃的鞭炮数量是随机的（这个随机性源于 Spark T 细胞的随机激活，加上 IFN-γ 驱动的正反馈连锁反应），其统计分布符合偏移泊松过程（shifted Poisson process），
火花 T 细胞的独特性质
为什么 Spark T 细胞如此高效？研究团队发现，这些细胞在静息状态下就表现出独特的表观遗传特征，特别是 IFN-γ 基因位点的染色质处于“开放”状态，使其能够快速响应抗原信号。
在小鼠模型中，Spark T 细胞表现为 CD5low CD11ahigh 表型；而在人类 T 细胞中，它们则具有 CCR7low CD45ROhigh 特征。这些表型特征使得研究人员能够分离和富集这些高效的 T 细胞。
更重要的是，研究团队发现，Spark T 细胞的丰度与免疫治疗的效果直接相关。在分析大量临床数据后，他们证实肿瘤中 Spark T 细胞特征越明显，患者对免疫检查点抑制剂（尤其是抗 CTLA-4 疗法）的响应就越好。
临床意义与未来展望
这一发现对于改善癌症免疫治疗具有重要启示：
首先，检测肿瘤样本中的 Spark T 细胞标志物可能成为预测免疫治疗疗效的新型生物标志物。医生可以在治疗前评估患者是否可能受益，避免无效治疗带来的副作用和经济负担。
其次，富集或扩增 Spark T 细胞可能成为新一代细胞治疗的方向。通过提高治疗产品中 Spark T 细胞的比例，可能显著增强过继 T 细胞疗法的效果。
这项研究为理解免疫治疗反应的差异性提供了全新框架，未来，通过调控这些关键细胞亚群，有望将免疫治疗效果从凭运气的随机性转变为更加可控有效的方式。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01439-4