崇祯十六年（1643年）五月，张献忠攻下了武昌，把爱财不惜命的楚王朱华奎一把扔进长江淹死。随着浩浩荡荡长江东逝水，张献忠哈哈大笑，征发武昌地区所有男子二十以下、十五以上为兵，余皆杀之。由鹦鹉洲至道士洑，浮胔蔽江，逾月人脂厚累寸，鱼鳖不可食。
然后，张献忠率部南下直取湖南，因为湖南衡州有一条更大的“鱼”。这就是万历皇帝的朱翊钧第七子，明光宗朱常洛异母弟，昭宗朱由榔之父，第一代桂王朱常瀛。专喜屠戮明朝藩王的张献忠自然不肯放过这个充实自己能力的好机会。
张部势如破竹，连克岳州、长沙，直取桂王朱常灜的衡州藩王府。张献忠的三个义子孙可望、李定国、刘文秀领兵率先向衡州城头发起进攻，湖广巡按刘熙祚集中长沙、岳阳等数地之明军在衡州与张献忠决战。城头上，明军炮声隆隆，城外，张献忠部喊杀阵阵。此时，龟缩在城内桂王府的朱常灜已经疾病缠身，卧床不起了。而内定继承王位的世子、安仁王朱由楥也生着大病，全府上下一片慌乱。主持王府局面的是朱常灜的四子、永明王朱由榔。
而朱由榔绝想不到，他在未来之后十七年里，居然一直与城外喊杀最厉害的孙可望、李定国、刘文秀结成了“反清复明”的“战斗友谊”（傀儡）。而城外的李定国也想不到，他在未来十七年后，居然一直追随着这位王子转战大西南，为了复兴大明矢志不渝，最后吐血而亡。而孙可望更加想不到，他最后居然被这位王子和李定国一起逼得无路可去，最后投降了满清！
1643的朱由榔此时没有任何与城外义军“拉关系”的想法，只想快点逃命。很快，他就奉父兄一起逃往广西梧州。父兄二人皆得脱，前往梧州了，只有朱由榔在撤退往湖南永州途中被刘文秀俘虏，押往永州。张献忠攻克衡州，全取永州，杀死了湖广巡按刘熙祚，基本全歼了湖南明军主力，同时将湖南地区的藩王赶尽杀绝。因此，下一步战略目标往哪里走呢？他们聚在永州开了个会，一致认为，湖北湖南基本杀光抢光，不如还是杀回四川，天府之国，物资丰厚。
全军出发四川之时，张献忠留了个人镇守湖南，谁？李定国。正因为留下了李定国，这成为朱由榔与李定国结缘的开始。
正是这次悲惨的俘虏生涯，给朱由榔造成了严重的心理创伤，对敌人产生激烈的应激反应，对他的行事风格造成了深远影响。由于朱由榔当惯了王爷，突然逃窜乡野，身体产生了严重的不适，身心受到惊吓，得了一场病差点死掉。最后还是征蛮将军杨国威的部将焦琏把他救出来。每当他想起那段俘虏生涯，就会在心里隐隐出现一丝阴影和严重的不安全感。这才是造成他望风即逃的根本原因，也是俘虏生涯给他留下的最大后遗症。
在前往梧州后，他的父亲死了，兄长也死了。朱由榔顺理成章继承桂王王位。远在南京的史可法、马士英们原本还计划迎立他的父亲朱常灜，被弘光朱常洵钻了空子，要不然1645年在南京主持投降满清仪式的应该是朱由榔本人了。
朱由榔在梧州时，一直依附于广西巡抚瞿式耜、军阀陈邦傅等势力。1646年，弘光、隆武帝、绍武帝已经相继消失于历史的天空，整个南明的大旗瞬时就落到了朱由榔头上。整个朱明王室，除了被李自成、张献忠所杀，其余有继承权的支脉统统被满清捕获。没人了，只剩下朱由榔！他在1646年11月于广东肇庆称帝，年号“永历”！
当年12月，清将李成栋攻陷广州，永历弃肇庆逃往广西梧州。命运如同捉弄人的孩童，清军的铁蹄无情地踏破了短暂的平静。朱由榔被迫开始了漫长的流亡之旅。贵州、广西、云南….每一寸土地都留下了他逃亡的足迹。此时，他也没想到，李成栋后来居然反正，为了他殚精竭虑，居然战死在抗清前线！魔幻，凡是最后力挺永历皇帝的军事强人，以前都是死命追着他打的敌人。
陈邦傅原为明朝广西总兵，弘光年间（1645年）割据浔州（今广西桂平），控制广西中部。其部以劫掠为生，军纪败坏，但拥兵数万，成为广西最大军阀。1647年初，陈邦傅表面拥戴永历，实则欲“挟天子以令诸侯”。他拒绝听命于瞿式耜（桂林留守），要求永历迁都浔州，企图独掌朝政。朱由榔当然不干，和瞿式耜待在一起还比较安全些。
陈邦傅见软的不行，就来硬的，率军逼近桂林，声称“清军将至，请陛下移跸浔州”，实则武力逼宫。5月15日，永历在陈邦傅压力下，弃瞿式耜于桂林，仓皇逃往陈邦傅控制的柳州。因陈邦傅暴虐无道（甚至劫掠皇室车驾），永历又逃至湖南武冈，依附另一军阀刘承胤。8月，清军破武冈，刘承胤欲献永历降清，永历又连夜逃往柳州。
1648年（永历三年），金声桓（江西）、李成栋（广东）反清归明，南明收复湘、粤、赣。永历迁回肇庆，短暂稳定。
1649年（永历四年），何腾蛟在湘潭被俘殉国，李成栋战死信丰，清军反攻。6月，陈邦傅诱杀抗清名将焦琏，以其首级献降清将孔有德。永历从肇庆逃往广西南宁，瞿式耜留守桂林。
1650年（永历五年）11月清军破桂林，瞿式耜、张同敞殉国。此时，属于明朝正规军抗清的历史算是结束了，支持皇室的正规军全体完蛋。永历放弃幻想，干脆果决地从南宁逃至贵州安隆，投靠大西军余部孙可望，向他们老朱家的敌人投诚。从此之后十一年，一直扮演着大西军傀儡的地位，直至在缅甸身死。
1651-1655年（永历六年至十年），一直被孙可望软禁在贵州安隆所（今安龙）。1652年，李定国攻湖南，取得“桂林大捷”（杀孔有德）、“衡州大捷”（斩尼堪），但孙可望忌惮其功，断其粮草。1654年，李定国联络郑成功合攻广东失败，退守广西。1655年，孙可望欲弑君自立，永历密诏李定国勤王。
1656年（永历十一年），李定国击败孙可望，迎永历至昆明，改云南为“滇都”。1657年（永历十二年）孙可望与李定国内战失败，率部降清。
1658年（永历十三年）吴三桂、卓布泰、罗讬分兵三路攻入贵州，李定国兵败炎遮河（今贵州盘江）。永历召群臣议迁蜀或入缅，开始了他最后一次大逃亡。
1659年（永历十四年），1月清军破昆明，永历率7000人西逃。李定国设伏磨盘山阻击清军，歼敌万余人，但精锐尽失。并且，李定国部与永历的皇帝车驾失去联系，不在一起。
3月，永历车驾一行2000多人游荡在中缅边境，因为一次偶然的自我惊吓，被臣子裹挟，经腾越（今腾冲）逃入缅甸，被缅甸王朝安置于阿瓦城郊。李定国闻知永历欲入缅甸，慌忙派精兵追赶力阻之。因为他知道，永历是抗清的大旗，如果没有这杆旗帜，他麾下所有的士兵都会失去抗清的勇气，所有复明的事业将会东流水。但是永历不听，仍然遁入缅甸。后来，李定国曾经三次发兵入缅追寻永历，三次顿兵于缅甸阿瓦王朝都城之下，要求缅甸王放人。缅甸人拒不从命，他们害怕失去永历这个肉盾，会遭到明军败兵的袭击。只有牢牢绑定永历，就可以要求中原王朝不敢入缅。缅甸人这段时间对永历君臣的待遇还算不错，有求必应，只是拿他当个人质。
1660年（永历十五年），缅甸政局发生大变，缅王莽白居然弑兄夺位，莽白与其兄不同，并不想善待永历，而想通过他获得最大利益。1662年（永历十七年）4月，吴三桂派人到阿瓦，逼缅甸交人。莽白听说清军已经控制云南，害怕引来报复，决定抛弃永历。
公元1662年（永历十七年）7月，莽白借口让永历去与他举行会盟，大家一起喝“咒水”。永历不从，缅军发伏兵冲入明军营地，屠杀掉所有随从2000余人，其中包括永历亲随大臣42人，仅余永历及眷属。随驾的黔宁王沐天波徒手夺取缅兵刀剑，杀了六人之后被缅兵杀死。史称“咒水之难”。
仅过了半年，十二月初二，一群缅甸士兵突然闯入了永历帝的“行宫”。人们惊骇地大叫着、哭喊着，“行宫”内一片鸡飞狗跳。一片慌乱之中，永历帝连同他的宝座一起被缅甸士兵粗暴地抬走。就这样，永历帝一行像犯人一样徒步行走了五里路，才被缅甸人押送过河，交到了清军手中。一代帝王，就此沦为阶下囚，进入了生命倒计时。
吴三桂抓到永历后，押至昆明，6月，以弓弦绞杀于篦子坡，南明灭亡。吴三桂这位叛臣与末代皇帝的也很戏剧性。得知永历帝等人被送来后，吴三桂不顾天上烈日炎炎，也凑热闹去见了永历帝一面。开始的时候，看着“体貌修伟、面如满月、须髯过脐”的永历帝时，吴三桂还比较倨傲，只是把永历帝当成一个特殊的被俘犯人，礼貌性地作了一个长揖就完事。看到吴三桂的表现，永历帝就问他是谁，这一问就把吴三桂问心虚了，半天不敢吭声。再问时，干脆伏地不起。只是磕头。永历问：“你不是汉人么？你不是大明臣子么？为什么甘愿做汉奸叛国辜负君王？你扪心自问，良心何在？今天就这样吧。我本北京人，因为先王十二陵在北京，希望能看了十二陵后再死，你能信任么？”
吴三桂战栗不敢答，最后磨叽了半天，回答了两个字：“可以”，然后再无一句。最后硬是站不起来，被随从扶出大门。事后，吴三桂心有余悸，再也不敢和永历见面。可见，大明帝国276年的积威之下，明朝帝王对臣子的心理优势还是有的，逮捕并处死一个皇帝，吴三桂进行了巨大的心理建设。这一刀下去，舆论如何说？史书如何写？吴三桂想一想就胆颤心惊。毕竟，汉奸不是那么好当……
据考证，最终处死永历的命令大概是康熙朝廷派出的一个满族钦差大臣做出的决定，吴三桂的意见是押送北京，等待满清贵族自己处置，因为钦差大臣的胁迫，附议了。因为满清刚换了皇帝，政局不稳，生怕有变，所以做出了就地处决的决定。
作为抗清势力的最大公约数和精神政治符号，永历帝的死亡，不但意味着一个腐烂透顶的政权彻底被毁灭，也意味着汉人二十年来的抗清斗争遭遇了彻底失败，令人叹息。真是难为他了。他想光复中原，也想保住自己的性命，在逃跑和留守之间徘徊，大势一步步远去，最终步朱由检，朱由崧，朱聿键，朱聿鐭的后尘。他若在永乐之后可为仁宗宣宗，若在太平盛世可为老实本分的王爷。朱由检精明强干也挽不回朱明的灭亡，何况这个懦弱的桂王呢。党派之争贯穿整个明末时代，懦弱的朱由榔更无法调和，在明末他是废物，他是悲剧，他是棋子。
永历帝死后，他的尸骨被清兵在昆明城外烧化，清兵捡取其中部分骨殖回北京交差。崇祯帝的大臣扶纲在明亡后回乡隐居，得知永历帝在昆明被杀并毁尸后，派人悄悄从昆明寻找带回残存的两根骸骨，然后在自己的家乡贵州都匀进行埋葬。当时是康熙年间，不敢立碑，谎称是“广西王”，山坡后来被当地人称为广西王坡。此骸骨墓旁边葬着永历的两个臣子，分别是都匀人邬昌期、涂宏猷。墓地一直由扶纲的后人守护，不敢公开。民国建立后，才由大将军蔡锷命人发掘保护起来。
不过，永历帝虽死，但永历的影响依然还在，直到永历三十七年（1683年），台湾被占，永历年号才消失，永历留在历史上的最后一点痕迹终于化为一缕尘埃，消失在历史的天空中！