洪武元年八月，朱元璋在得知徐达已歼灭河南境内的元军后，立即下诏命令其乘胜进军，彻底扫清陕甘地区的残元势力。此时的陕甘地区，元军将领扩廓帖木儿（王保保）、李思齐、张思道各自拥兵自重，虽名义上同为元朝效力，实则相互猜忌、各自为战。
洪武元年九月，徐达在开封召开军事会议，部署入陕作战计划。根据侦察部队传回的情报，陕甘地区的元军主要分为三大势力：扩廓帖木儿率领二十万大军驻守咸阳，控制关中核心区域；李思齐盘踞西安，经营多年，城防坚固；张思道镇守汉中，控制陕南门户，与四川地区的残元势力遥相呼应。三大势力兵力合计超过四十万，且占据地理优势，明军若贸然进攻，极易陷入被动。
徐达将入陕明军分为四路：第一路由自己亲自率领，从汴梁西进，经潼关直取西安，主攻李思齐部；第二路由常遇春指挥，从南阳出发，向陕南安康、商洛进军，牵制张思道部，切断其与西安的联系；第三路由冯胜统领，渡黄河向北，进攻山西境内的元军据点，防止扩廓帖木儿从侧翼增援；第四路由汤和带领，作为机动部队，驻扎河南与陕西交界处，随时支援各路作战。
洪武元年十月，四路明军按照预定计划，同时向陕甘地区进军。徐达率领的主力部队顺利攻克潼关，打开了进入陕西的东大门。潼关地势险要，是关中地区的咽喉要道，元军曾在此重兵布防，但面对明军的猛烈攻势，守军迅速溃败。拿下潼关后，徐达留少量兵力驻守，自己则率领主力继续西进，直逼西安。常遇春部已进入陕南，冯胜部渡过黄河，汤和部则在边境地带待命，明军的战略包围圈逐渐形成。
陕南地区山高谷深，地势险要，安康与商洛两座城池互为犄角，控制着通往汉中的咽喉要道。张思道深知陕南的战略重要性，在此部署了五万兵力，企图凭借地形优势阻击明军。常遇春率领十万明军进入陕南后，并未急于攻城，而是先对安康、商洛的地形及守军布防进行了详细侦察。
经过数日观察，常遇春发现安康城防坚固，但守军粮草供应依赖商洛支援，两座城池之间的山谷地带是援军必经之路，且地势狭窄，便于设伏。基于这一发现，常遇春制定了“佯攻安康、伏击援军、顺势取城”的战术。他命令部分明军在安康城外扎营，每日对城池发起佯攻，制造强攻的假象，同时让汤和率领三万明军，在安康与商洛之间的山谷中设伏，准备阻击商洛援军。
安康守将乌日图见明军主力猛攻城池，果然慌了手脚，立即派人向商洛求援。商洛守将是乌日图之弟，接到求援信后，亲自率领两万精兵驰援安康。当援军行至山谷中段时，两侧山坡上突然滚下大量滚木礌石，紧接着火箭如雨般袭来，元军顿时陷入混乱。汤和见状，立即下令伏兵发起冲锋，明军从山坡上俯冲而下，与元军展开白刃战。元军被打了个措手不及，士兵四处逃窜，两万援军几乎全军覆没，商洛守将也在混战中被杀。
援军被歼的消息传到安康后，守军士气大跌。常遇春抓住战机，下令明军发起总攻。明军架起云梯，奋力攻城，城墙上的元军虽顽强抵抗，但已无心恋战。经过一夜激战，明军攻破安康城，乌日图被俘。拿下安康后，常遇春与汤和合兵一处，迅速向商洛进军。此时的商洛因主力援军被歼，兵力空虚，明军几乎未遇抵抗便攻克城池。短短十日之内，陕南两座重镇相继易主，张思道在汉中的防线被撕开一道缺口，汉中成为一座孤城。
安康、商洛失守后，汉中的战略地位变得岌岌可危。张思道急忙收缩兵力，加强汉中城防。汉中城墙高达三丈，护城河宽达五丈，城墙上布满了箭楼与炮台，城内粮草充足，张思道企图凭借坚固的城防与明军长期对峙。洪武元年十一月，徐达率领部分主力部队抵达汉中城外，与常遇春、汤和部会师，明军兵力达到十五万，对汉中形成合围之势。
徐达亲自勘察汉中城防后，认为强攻必然会造成巨大伤亡，于是决定采用“车轮战术”消耗守军精力。他将明军分为两批：第一批为五支分队，每队两万人，轮流对汉中城发起进攻；第二批十万大军则在后方休整，养精蓄锐。进攻从每日辰时开始，每支分队攻城两个时辰后便轮换休整，确保攻势持续不断。
明军的车轮战术让汉中守军苦不堪言。守军需要时刻坚守城墙，应对一波接一波的进攻，根本没有时间休息。明军在攻城过程中，不断使用云梯、冲车等攻城器械，同时用火箭射击城墙上的守军，给元军造成了巨大压力。连续三日下来，汉中守军已是疲惫不堪，士气低落。张思道多次组织反击，但都被明军击退。
第三日夜幕降临后，明军的攻城分队突然撤退，汉中守军以为终于可以喘息，纷纷瘫倒在城墙上休息。就在此时，徐达下令休整已久的十万主力部队发起总攻。明军借助夜色掩护，架起云梯迅速登上城墙，城墙上的元军毫无防备，顿时陷入混乱。明军进城后，与元军展开巷战，张思道见大势已去，率领少数亲兵企图突围，最终被明军俘获。
汉中之战的胜利，不仅拔掉了陕南地区最后一个元军据点，更重要的是控制了进出四川的门户，为后续明军入川扫清了障碍。张思道被俘后，因不愿归顺明朝，最终选择隐遁山林。徐达下令安抚汉中百姓，恢复当地生产，并留部分兵力驻守，自己则率领主力部队北上，与正在围攻西安的明军会合。
西安作为关中地区的政治、军事中心，是李思齐经营多年的根据地。李思齐在西安城内囤积了大量粮草，加固了城防，并在城外设置了三道防线，部署了三万兵力，企图凭借坚城与明军周旋。洪武元年十二月，徐达率领二十万明军抵达西安城外，一场攻坚战就此展开。
徐达深知明军的火器优势，于是将数十门火炮部署在西安城外的高地，对元军的城外防线发起猛烈炮击。炮弹呼啸着落在元军阵地上，木质防御工事瞬间被摧毁，元军士兵伤亡惨重。炮击持续了两个时辰后，徐达下令步骑兵发起冲锋，与元军展开野战。明军士气高昂，攻势迅猛，元军难以抵挡，被迫退入西安城内坚守。
明军乘胜追击，将西安城团团围住。接下来的三日，明军连续攻城，但西安城墙坚固，李思齐又率领守军顽强抵抗，明军进展缓慢。徐达意识到，长期攻城会消耗大量兵力与粮草，必须寻找破局之法。经过深思熟虑，他决定采用“诱敌出城”的计谋。
当日夜间，徐达命令士兵在明军大营外焚烧粮草，制造粮草被袭的假象，同时让部分士兵假装慌乱逃窜。李思齐在城墙上看到这一幕，果然误以为明军后方遭到袭击，粮草短缺。他认为这是突围的绝佳时机，于是率领五万主力部队，打开城门向明军大营发起进攻。
李思齐并不知道，这一切都是徐达设下的圈套。当元军进入明军预设的包围圈后，徐达立即下令伏兵四起，将元军团团围住。明军从四面八方向元军发起攻击，乱箭如雨，元军顿时陷入混乱。李思齐见状，心知中计，想要率军撤退，但退路已被明军切断。经过两个时辰的激战，元军死伤过半，李思齐仅率领少数亲兵突围，向西逃往临洮。
明军顺利占领西安，缴获了大量粮草、军械及马匹。这座千年古都的收复，极大地鼓舞了明军的士气，也沉重打击了陕甘地区元军的信心。徐达进入西安后，下令严明军纪，禁止士兵烧杀抢掠，同时安抚百姓，恢复城市秩序。西安的平定，标志着明军在关中地区站稳了脚跟，为后续与扩廓帖木儿的决战奠定了基础。
西安失守后，陕甘地区的元军势力只剩下扩廓帖木儿率领的二十万大军。扩廓帖木儿是元朝末年的著名将领，骁勇善战，深受元顺帝信任。他得知李思齐战败、西安失守的消息后，决定趁明军立足未稳，集中兵力发起反击，企图收复西安，重振元军士气。
洪武二年正月，扩廓帖木儿率领二十万大军，分三路向西安进发：一路自咸阳东进，直逼西安城北；一路从渭南北上，进攻西安城东；一路由宝鸡出发，向西安城西推进。三路大军形成合围之势，企图将明军主力歼灭在西安城内。
徐达得知扩廓帖木儿的进军计划后，立即召开军事会议，制定应对策略。他认为，扩廓帖木儿的大军来势汹汹，若坚守西安，将陷入被动挨打的局面；不如主动出击，在西安城外的平原地带与元军展开正面决战，凭借明军的兵力优势与战术优势，一举击溃元军。
为摸清元军的具体部署，徐达派出一支侦察部队前往咸阳探查敌情。这支侦察部队在咸阳附近遭遇了扩廓帖木儿的精锐骑兵，全军覆没。虽然侦察部队失利，但从侥幸逃脱的士兵口中，徐达摸清了元军的兵力分布与进军路线。
洪武二年二月，明军与元军在西安以西的咸阳平原相遇。双方各自摆开阵势，一场规模宏大的阵地战就此展开。扩廓帖木儿的蒙古骑兵依旧采用传统的战术，企图凭借机动性优势包抄明军侧翼；而徐达则将明军分为步兵、骑兵、炮兵三部分，采用步骑炮协同作战的战法，以严整的阵型应对元军的冲击。
战役打响后，扩廓帖木儿率先下令骑兵发起冲锋，蒙古骑兵如潮水般向明军阵地冲来。徐达下令炮兵开火，火炮轰鸣声中，元军骑兵纷纷倒地，攻势受阻。紧接着，明军步兵结成方阵，手持长矛、盾牌，抵挡元军的后续冲锋，骑兵则在方阵两侧掩护，随时准备反击。
首轮冲锋过后，双方各有数万人伤亡。接下来的十五天里，两军每日黎明列阵，日暮收兵，展开了中世纪中国战争史上罕见的长期阵地战。战场上，刀光剑影，炮火连天，双方士兵浴血奋战，伤亡人数不断增加。战况最激烈时，元军曾多次突破明军的防线，徐达亲自率领亲兵冲锋，填补缺口，稳住阵脚。
就在双方陷入胶着之际，冯胜率领的十万援军渡过黄河，从元军左翼突入战场。这支生力军的加入，彻底改变了战场态势。明军士气大振，徐达下令发起全线反攻。元军在明军的前后夹击下，再也支撑不住，开始溃败。扩廓帖木儿试图组织部队反击，但已无济于事，只能率领残部向西逃往甘肃。
咸阳之战，明军大获全胜，歼灭元军十余万人，缴获了大量军械、马匹。这场战役的胜利，彻底摧毁了扩廓帖木儿的主力部队，成为陕甘之战的转折点。此后，陕甘地区的元军再也无力组织大规模抵抗，明军得以顺利推进，逐步扫清残余势力。
咸阳决战后，徐达率领明军乘胜西进，向甘肃地区进军。此时的甘肃地区，元军残余势力已成惊弓之鸟，士气低落，人心涣散。洪武二年四月，明军兵临临洮城下。临洮是李思齐的最后据点，李思齐在逃往临洮后，收拢了部分残兵，企图坚守。
徐达派人向李思齐劝降，晓以利害。李思齐深知，此时的元军已无力回天，继续抵抗只会招致灭顶之灾。经过深思熟虑，他最终决定开城投降。明军兵不血刃收复临洮，李思齐归降后，被朱元璋封为江西行省左丞。
拿下临洮后，明军继续西进，直指兰州。兰州是甘肃地区的军事重镇，扩廓帖木儿的残部在此驻守。明军抵达兰州城外后，立即展开攻城。元军守军军心涣散，仅坚守三日便弃城而逃。明军顺利占领兰州，随后分兵多路，向甘肃各地进军，收复了武威、张掖、酒泉等重镇。
在西进过程中，明军采取了“恩威并施”的策略。对于顽强抵抗的元军，明军坚决打击；对于愿意归降的元军将士，明军予以接纳；同时，明军还注重安抚当地百姓，恢复生产，赢得了百姓的支持。至洪武二年十二月，明军彻底肃清了甘肃境内的元朝残余势力，陕甘之战宣告结束。
明军北伐陕甘之战，历时近一年，涉及河南、陕西、甘肃三省，先后经历了河南平定、陕南鏖战、汉中攻坚、西安决战、咸阳对决及甘肃平定等一系列战役。明军以二十五万兵力为基础，后续不断增兵，总投入兵力达四十余万人，伤亡约十五万人；元军投入兵力超过六十万人，最终伤亡、被俘及归降者达四十余万人。
陕甘之战的胜利，标志着明朝统一战争主体阶段的完成。一个由汉人重建的大一统王朝，自此稳固地屹立于东亚大地。