编辑丨王多鱼
排版丨水成文
嗅觉是生命体感知外界化学环境最古老且精细的感官功能之一，在觅食、避险、社会交流和行为调控中发挥基础性作用，其分子基础是嗅觉受体（Olfactory Receptors，ORs）。人类基因组中约有400种功能性嗅觉受体，是数量最多的一类G蛋白偶联受体（GPCR），通过“一个神经元表达一种受体”及组合编码机制识别成千上万种结构各异的气味分子，赋予嗅觉系统极高的灵敏度与分辨力。近年研究发现，嗅觉受体并非仅限于嗅上皮，还广泛表达于免疫细胞、皮肤、心血管及代谢相关组织，参与炎症反应、能量代谢等重要生理病理过程。这些发现推动嗅觉受体从传统的“感官分子”拓展为连接环境感知、机体稳态与疾病干预的关键信号分子，展现出重要的药物开发潜力。
尽管嗅觉受体具有重要的生物学与医学意义，其三维结构解析长期受限于异源表达效率低、构象不稳定等问题，被认为是结构生物学领域的“硬骨头”。科学家们采用“共识序列（consensus sequence）”策略，成功解析了多个工程化嗅觉受体（consOR）的结构，揭示了嗅觉受体的整体折叠方式和共性结构特征。但共识序列在一定程度上削弱了单个受体的天然序列特征，难以阐明特定嗅觉受体在配体选择性中的“个性化”分子机制。
2026 年 1 月 21 日，上海科技大学 iHuman 研究所、生命科学与技术学院刘志杰团队联合华甜、赵素文、水雯箐团队（博士后汪天、副研究员吴屹然为论文共同第一作者），在Cell期刊发表了题为：Structural decoding of reversible covalent linkage of odorants in human olfactory receptor OR6A2 的研究论文。
研究团队巧妙地使用“共识序列+反向突变”的迂回策略。成功解析了人类嗅觉受体OR6A2与多种天然醛类气味分子复合物的高分辨率三维结构，首次发现气味分子通过席夫碱（Schiff base linkage）与嗅觉受体形成可逆共价键，揭示了一种全新的嗅觉识别机制。
OR6A2 是 II 类嗅觉受体的代表成员，能够特异性识别中等链长脂肪醛类化合物，如辛醛、壬醛等，与部分人群对香菜产生“肥皂味”感知的遗传差异密切相关。更为重要的是，研究发现 OR6A2 在巨噬细胞等非嗅觉组织中也有表达，并参与调控炎症反应，与动脉粥样硬化等疾病的发生发展密切相关。因此，阐明 OR6A2 的精细结构及其特异性激活机制，对于理解嗅觉感知及开发炎症相关疾病干预策略具有双重意义。
为突破 OR6A2 结构解析的长期技术瓶颈，研究团队创新性地提出了“共识序列+反向突变”的迂回策略。他们首先解析了 OR6 亚家族共识序列 consOR6 结构，系统分析其配体结合口袋。通过理性设计，将 8 个关键位点反向突变为 OR6A2 的天然序列，成功构建出兼具结构稳定性与野生型配体识别能力的 OR6A2 变体（bmOR6A2）。基于该策略，研究团队进一步解析了bmOR6A2 分别与三种天然醛类配体（辛醛、壬醛、反-2-癸烯醛）以及嗅觉特异性 G 蛋白 Golf 形成的复合物结构，最高分辨率达到 2.5Å，实现了对嗅觉受体-配体-G 蛋白相互作用的原子级刻画
研究中最引人注目的发现是：醛类配体的醛基可与受体结合口袋中的赖氨酸残基 K1574.60 形成可逆的共价键——席夫碱（Schiff base），并得到质谱实验的进一步验证。这种识别方式此前仅在视觉系统中被报道，即视紫红质受体（rhodopsin）与视黄醛之间的共价结合，而在其它 GPCR 家族中尚属首次发现，揭示了一种全新的气味分子识别机制。
“共识序列+反向突变”策略助力解析consOR6和bmOR6A2的三维结构
通过结构比较、分子动力学模拟及功能实验，研究团队进一步鉴定出一个在II 类嗅觉受体中高度保守、对激活至关重要的“D/E45.51-Y6.55-Y7.41” 相互作用三联体。气味分子结合后，通过稳定该三联体的氢键网络，直接驱动 TM6 发生构象变化，从而促进 G 蛋白结合并触发下游信号通路。
由此表明，与许多经典非嗅觉 GPCR 相比，嗅觉受体可能采用了一种更为简洁而高效的激活机制，这或许是其能够在极短时间内灵敏响应复杂气味信号的结构基础。研究还进一步揭示了不同链长、不同构象的醛类分子激活 OR6A2 效力差异的分子基础，为后续的基于结构的理性分子设计提供了明确方向。
综上，该研究首次在原子水平揭示了嗅觉受体通过可逆共价键识别气味分子的机制，为理解复杂嗅觉感知体系提供了关键结构依据。在疾病研究层面，OR6A2 在巨噬细胞等免疫细胞中的表达及其在炎症调控中的作用，使其成为潜在的疾病干预靶点，高分辨率受体结构为靶向动脉粥样硬化等炎症相关疾病的药物研发提供了重要理论基础。在方法学层面，本研究提出的“共识序列优化结合反向突变”策略，为破解难表达、构象不稳定的嗅觉受体及其他感知类 GPCR 的结构解析难题提供了可推广的技术范式。此外，对嗅觉受体配体识别与激活机制的深入理解，也为基于结构理性设计新型香料和风味分子提供了理论支撑，具有潜在的产业应用前景。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01430-8