罗伟仁. 重新思考肿瘤[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(6): 463-467. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250401-00145.
摘 要
在过去半个世纪的全球抗癌斗争中，无论是肿瘤基础研究还是临床实践，几乎所有探索均围绕“体细胞突变”这一理论展开，比如在分子分型、个体化精准医学、基因治疗、新抗原肿瘤疫苗研发以及测序技术开发等诸多方面。即便近年备受瞩目的肿瘤微环境研究，包括肿瘤免疫方向，其最终归因仍往往指向癌细胞或微环境细胞中的某些特定基因和突变。然而，“体细胞突变”范式并未为临床带来真正有效的肿瘤治愈路径，倘若继续以该理论为主导框架，显然难以在肿瘤的理解与治疗上取得实质性进步。因此，在肿瘤研究史的这个关键十字路口，一场彻底的新思维变革迫在眉睫。文章阐述了肿瘤系统为理解肿瘤本质所带来的新视角，肿瘤生态学的基本原理及其在治疗中的潜在应用，并探讨了生态病理学这一新兴领域的理论框架与研究意义。呼吁要摒弃当前主导的肿瘤线性还原旧范式，更重要的是，致力于为后基因组时代的新肿瘤学和肿瘤生态哲学搭建一个切实可行且系统化的认知框架，以推动攻克恶性肿瘤这一社会目标。
【关键词】恶性肿瘤；体细胞突变；肿瘤系统；肿瘤生态学与进化；生态病理学
当今，我们正站在肿瘤研究历史的一个关键十字路口。得益于过去数十年医学技术的飞速发展，全球及我国恶性肿瘤患者生存情况已显现出积极趋势。然而，在后基因组时代，尽管基于基因组学和其他多组学的研究进展迅速，数百种抗癌新药相继问世，但大多数肿瘤类型仍难以实现长期无病生存，完全治愈的病例更是罕见。或许是时候重新思考肿瘤的存在本质、系统特征和生态模式，为肿瘤学研究范式打开新的一扇窗。
一
肿瘤学研究范式
“体细胞突变”理论是现代肿瘤学研究的主流范式，其认为特定基因的突变或表达失调是恶性肿瘤发生的根本驱动因素。这一概念可追溯至1914年Theodor Boveri的里程碑式专著《恶性肿瘤的起源》，该假说认为，恶性肿瘤是由染色体异常引起。20世纪上中叶，科学家们陆续发现了很多致癌病毒能够在动物体内诱导恶性肿瘤，因此普遍认为肿瘤是由病毒引起的。1976年，Harold Varmus和Michael Bishop发现所谓病毒致癌基因并非源自病毒，而是正常细胞本身。这些基因在某些情况下被激活（如通过突变）而促进了肿瘤的发生。1980年代，Robert Weinberg克隆出首个原癌基因（RAS）和抑癌基因（RB1），自此肿瘤领域便掀起了基因与分子研究的狂潮。以“体细胞突变”理论为核心范式、以DNA和基因突变为叙述方式的研究框架由此确立并根深蒂固，“没有基因就没有机制”这样的观念深刻烙印在蓬勃发展的分子分型和个体化精准医学中。
自1953年DNA结构被发现以来，测序技术迅猛发展，我们对单个癌细胞的认识达到了前所未有的深度。但在收获这些胜利果实的同时，却不自觉地陷入了一个狭隘视角，即认为所有癌生物学现象均可由DNA解析。近年来肿瘤微环境备受关注，3D类器官技术奠基人Mina J Bissell早在2001年就指出，癌细胞与其周围组织共同构成了新的功能“器官”。许多研究借助单细胞测序或结合蛋白组等技术探索肿瘤微环境或肿瘤生态系统，但最终仍将根本驱动因素归结为某些特定基因和突变。在临床实践中，表征和靶向致癌“驱动突变”是重中之重。然而，当检测结果与主流范式不符，如靶向药物疗效不佳时，我们往往未能反思治疗策略背后的逻辑局限性，而是加大投入（包括通过人工智能）去寻找更关键的肿瘤基因。
我们至今仍能在美国国家癌症研究所官网看到以下描述：恶性肿瘤是一种基因病，即由调控细胞功能的基因发生改变所引起。2024年《自然》评论虽主张重新审视肺癌、乳腺癌、前列腺癌这样的肿瘤命名方式，却倡导基于突变和分子分型的分类方法。实际上，我们不应局限于从基因或分子的线性视角寻找答案，肿瘤学研究亟需一场彻底且系统的新思维变革。
二
肿瘤系统
过去数十年中，除了主导的体细胞突变范式外，也有研究者提出其他视角。例如，“恶性肿瘤是慢性病”这一观点早在1950年代便由国外学者通过临床案例提出，后被WHO官方定义。事实上，Theodor Boveri并没有忽视组织的重要性，他提出细胞与周围环境（包括生物体）是一个整体，这或许是肿瘤首个系统观点。接下来，Willy Meyer和Kathleen J Deighton均提出“恶性肿瘤是系统性疾病”这一命题。1980年代，Mina J Bissell在微环境与肿瘤“动态互惠”方面的奠基性研究，革命性改变了肿瘤学和组织稳态领域。“组织结构场理论”也强调癌细胞与周围基质环境的相互作用。系统生物学创始人Denis Noble2013年提出，生物系统中不存在特权级别的因果关系，DNA并非遗传信息的唯一传递者。
近期研究发现，肿瘤的多种细胞状态与其起源细胞的发育层次密切相关，由此提出“发育约束模型”，将肿瘤异质性的起因与发育限制统一起来，为理解肿瘤细胞行为提供了新的见解。微生物群落可调节宿主的先天免疫应答，从而在肿瘤进展中发挥重要作用。中枢/外周神经与肿瘤及免疫系统之间的复杂反馈作用，也为“恶性肿瘤是系统性疾病”提供了有力支撑。此外，肿瘤本身及治疗可造成机体恶病质、凝血障碍和心脏、肝脏和肺等多器官系统损害，也可与其他机体并存疾病如结核等互作（肿瘤器官病学）。
在复杂系统研究中，还原论将复杂生命现象逐级拆解（器官、组织、细胞、分子），建立线性因果关系（如基因突变导致某蛋白异常，导致某疾病表型），进行精准干预（如针对特定分子靶点开发药物）。但正如专注于汽车零部件难以有效解决复杂的交通问题，单一的基因视角难以应对更高系统层次的肿瘤现象。有研究大胆摒弃还原论意义上的基因和分子“机制”，转而探寻免疫逃逸阈值这一中尺度结构，认为免疫衰老才是许多肿瘤发病率随年龄增长的主要原因，而非突变积累；对于肿瘤未来治疗方法，包括预防性疗法，增强衰老免疫系统的功能似乎比限制基因突变更可行。
总而言之，这些系统性洞见与探索逐步汇聚成一股不可忽视的力量，对“恶性肿瘤是基因病”这一传统理念提出了新的质疑，并孕育出全新的“肿瘤系统观”，其中涵盖了“肿瘤科学进步观”“关系本体论”“治疗尼采效应”“细胞吸引子”“达尔文进化论”“返祖现象”“超越肿瘤状态”等新理念，为我们深入理解肿瘤本质构建了一个高屋建瓴的认知框架。
三
肿瘤生态学
生态学这门学科强调的是生物与环境之间，以及同种或异种生物之间的相互作用。从根本上说，就是要回答达尔文提出的“物竞天择、适者生存”这一生物进化与适应问题。肿瘤生态系统涵盖细胞种群、基质网络、免疫-代谢环境、微生物及分子信号的多层级交互，具有高度自组织性和等级异质性，在复杂微环境中智能互作，并基于生态进化动力学原理作出优化决策。例如，在治疗压力、酸性和缺氧等恶劣环境下，癌细胞通过上皮-间充质转化实现生态趋同适应。肿瘤治疗抗性、复发和远处转移本质上是一个进化过程，“干性”是肿瘤细胞社会在进化压力下形成的生存策略，其本质是癌细胞通过模拟正常干细胞的自我更新和多能性特性，在恶劣微环境或治疗压力中获得“适者生存”的进化优势。
血管生成诱导、免疫逃逸、促瘤炎症、多态性微生物组等“肿瘤特征”，可视为影响肿瘤种群适应度的表型或生态因子。基因组不稳定和突变促进了种群多样性与进化适应，其他肿瘤特征则通过生存和繁殖动力学影响肿瘤细胞的生态适应。需强调的是，肿瘤细胞及微环境细胞均涉及竞争、代谢和抗性等生态与进化进程。例如，某些癌细胞表型擅长逃逸免疫识别，另一些则在酸性或缺氧环境中更具适应能力。肿瘤微环境作为一种自然选择压力，决定了哪些表型得以存活或被淘汰。主流观点认为，突变“驱动”了肿瘤耐药性进化，这无疑构成当前治疗的一大障碍。当患者出现复发时，通常只能被动地寻找所谓更有效的靶向药。因此需回归达尔文进化论的原本思想，即初始遗传表型与持续的基因多样化使种群能够通过自然选择实现行为改变和适应。如此一来，多样化和选择均可成为临床治疗干预的主题。例如，我们可以借鉴物种灭绝原理，通过减弱肿瘤可进化性、破坏其栖息地以及施加多样化选择压力，从而提升潜在疗效。
肿瘤转移与自然界中外来物种扩散具有诸多相似之处。例如，入侵生态学中的生物抵抗假说、竞争力增强进化假说、最佳防御理论、天敌解脱假说及互利助长假说，可用于解释外来物种与本土物种的互作机制，对理解肿瘤转移具有重要启示作用。这与1889年Stephen Paget提出的“种子与土壤”假说一致，即转移事件并非随机发生或因为“坏运气”，而是取决于继发部位的“土壤”环境，包括多种基质细胞、细胞外基质、免疫状态等，需支持或促进肿瘤细胞定植。肿瘤入侵到栖息地斑块很可能通过自我播种和信息流动与供体区域重建联系，肿瘤转移亦可能是一个多向而非单向过程。此外，繁殖体压力假说表明，入侵事件（即肿瘤转移）的数量和频率增加将提升其成功的概率。也就是说，原发瘤释放循环肿瘤细胞的数量和速率越高，癌细胞在远处器官成功定植的可能性就越大。
另一方面，原发灶中的癌细胞还可以通过糖酵解途径增强周边微环境酸性，从而抑制竞争性癌细胞并诱导细胞外基质重塑，为肿瘤入侵创造有利条件。反过来，细胞外基质重塑等微环境变化又会促进癌细胞增殖和入侵，形成“互惠”的共生关系。值得注意的是，硬化细胞外基质可以在没有任何DNA突变下直接影响染色质结构和基因转录。此外，近期研究发现，在循环生态系统中，黑色素瘤、乳腺癌和前列腺癌的进展更依赖氧化磷酸化而非糖酵解代谢途径，可能是肿瘤生态扩散过程中由选择压力引起的风险分散策略演化。
尽管近年来单细胞研究备受瞩目，但验证单细胞之外的概念（例如癌前病变、早期浸润以及休眠阶段的微观生态位）或有更为深远的意义。事实上，很多时候转移并非晚期事件，甚至始于原位癌阶段。在宏观层面，面对全球尤其是我国肿瘤发病和死亡人数逐年上升的严峻形势，若从生态病因学、行为生态学以及比较肿瘤学等角度研究不同体型物种的肿瘤发病率，将更可能揭示人类肿瘤易感性的关键因素，从而为肿瘤防治提供新视角。解析肿瘤生态系统可以为现代肿瘤学研究和治疗策略带来启发，如通过类器官共培养模型模拟“种子-土壤”互作；研究肿瘤微环境动态交互模式随治疗发生的适应性改变，实现早期干预并降低转移风险；将肿瘤转移视为“生态系统外来物种入侵”，借鉴生态位竞争理论、竞争-定植权衡和阿利效应设计综合干预策略等。
四
肿瘤生态病理学
现代医学之父William Osler曾言：“病理学为医学之本。”我国现代病理学起源于20世纪初，经梁伯强等前辈病理学家的不懈努力，逐步发展壮大并取得了巨大成就。在此基础上，通过应用生态学及进化原理研究人类疾病的病因、发病机制、病理变化及其转归，笔者提出了“生态病理学”（ecological pathology）这一概念。
在肿瘤这一多维时空的病理生态系统中，不同类型的癌细胞种群相互共存、通讯与竞争，同时与微环境生物组分（包括上皮细胞、病原体、成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞等）以及非生物因素（如外在生态环境、社会心理因素、机体内部物理和pH环境、昼夜节律等）构成了生态命运共同体。癌细胞种群通过通讯、合作、竞争等活动寻求适应环境的策略，包括共存、坏死、拟态等，而这反过来促使免疫细胞和成纤维细胞等其他种群细胞进行策略调整，如将竞争和捕食关系演变为互利共生关系，进而推动双方共同进化和适应，最终导致肿瘤生态演替和景观异质性的形成。这些基本的生态机制可以很好地解释镜下癌细胞与间质的复杂病理改变。因此，我们需将基质破坏和免疫表型等肿瘤地理和生态改变或结合人工智能纳入当前组织病理学诊断的考量当中。
桑基鱼塘是我国常见的传统农业生态养殖模式，桑树为蚕提供食物和栖息地，蚕粪和掉落腐烂的桑叶可为鱼塘施肥或作为鱼的食物，鱼塘的淤泥用于种植桑树。这与肿瘤生态系统中的动态互惠类似。肿瘤例如鼻咽癌组织中的梭形癌细胞常见于侵袭边缘或间质侵犯区域，其具有上皮-间充质转化和肿瘤干细胞特性，是复发和转移的重要形态学标志；而从生态学角度看，这实际反映了癌细胞种群间的竞争及对周边环境的生态适应。“边缘效应”是一个生态学概念，指的是在不同群落或生态系统的过渡带，往往结构更复杂，物种多样性更高，生产力也较高。在肿瘤生态地图中，其侵袭边缘就类似于生态过渡区，在这一区域中促进肿瘤进展的免疫细胞或血管细胞特别集中，是肿瘤干细胞生态位所在。假性缺氧表型也通常出现在肿瘤边缘，其揭示了肿瘤细胞在不利环境中的适应潜能和扩散演化策略。减少子代细胞竞争、避免空间过度拥挤以及寻找更优生存环境等生态因素可能构成了推动这一策略形成的进化压力。总而言之，肿瘤中的地缘生态学是一个极具防治前景和值得深入探究的领域。
肿瘤作为一种独特的物种形成事件，通过调控微环境的条件与资源，促进自身生长。这种进化策略被称为病理性生态位构建。例如，恶性细胞的产生驱动了组织驻留基质细胞和浸润性单核细胞分化为肿瘤相关成纤维细胞和巨噬细胞，通过交换营养物质、代谢中间体和生长因子，形成了促进肿瘤生长的代谢生态系统。为了清除转化细胞，特异性T细胞被招募到肿瘤组织中，然而，由于营养供应不足、代谢废物和免疫调节代谢物增多、生物物理限制、抑制性配体的表达和抗炎细胞因子的富集，这样的“沼泽”微环境呈现出免疫抑制生态，损害抗肿瘤T细胞的功能和存活。因此，由于驻留细胞持续的代谢改变，肿瘤微环境对T细胞变得越来越敌对。值得注意的是，这种免疫抑制不仅发生于原发瘤部位，还可能通过全身系统性扩散，从而为远处转移创造有利的免疫-代谢生态位。
抗性是肿瘤治疗过程中的巨大挑战。放化疗虽然能够消灭癌组织中的敏感细胞，但抗性细胞却因竞争释放效应获得更多生长优势。这构成了近年来“适应性治疗”的理论依据，通过控制选择压力而非完全消灭肿瘤，追求长期疾病控制。高剂量连续治疗可能加速耐药性细胞的进化优势，最终导致治疗失败。基于进化的策略则通过动态调整治疗强度，控制肿瘤细胞种群的进化压力，维持敏感细胞与耐药细胞的竞争平衡，抑制耐药细胞的主导。此外，《肿瘤生态学与进化》一书中借鉴了自然界中的“捕食者促进作用”，提出“进化耦合”治疗策略以实现对癌细胞种群的长期有效控制。这种策略不仅关注直接杀伤癌细胞，更强调设计“进化规则”，利用癌细胞间的竞争关系或环境依赖性，诱导癌细胞沿着特定进化路径进入适应性“死胡同”，或迫使不同克隆在适应新环境时发生内耗，延缓耐药性或抑制转移，开辟了肿瘤治疗的新范式。
当前的病理学研究和诊断对基因和分子极为关注和依赖，并试图通过整合多组学数据对各类肿瘤的分子病理特征“一网打尽”。洞悉肿瘤这样复杂的系统性疾病，关键不在于对基因和分子的穷追不舍。可以这样说，癌细胞单个基因突变所起到的作用（促癌或抑癌）和所扮演的角色（驱动、乘客还是中性）取决于其所在环境以及生态位。随着肿瘤生态学、生态病理学等领域新理念的日益完善，结合多维立体病理构建、时空肿瘤学及生态影像学等前沿技术的广泛应用，以及肿瘤进化生态学、肿瘤入侵生态学、肿瘤修复生态学、肿瘤景观生态学、组织生态病理学和进化病理学等亚学科的拓展，必将为这些领域开辟广阔的研究和应用前景。笔者乐观地预见，未来展现在我们面前的，将不再是一张张眼花缭乱的基因分子图，而是一幅幅赏心悦目的生态学景观。
五
展望
问渠那得清如许？为有源头活水来。值此中华医学会成立110周年这一具有里程碑意义的历史时刻，让我们重新思考肿瘤，突破“体细胞突变”这一理论束缚，以肿瘤系统观、肿瘤生态学等新理论、新思维为指导，照亮前行之路。同时，在肿瘤医学研究与临床实践中实现知行合一，共同构筑新肿瘤学体系，为实现攻克恶性肿瘤这一伟大目标而努力奋斗！
作者简介
罗伟仁 研究员
深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院）/国家感染性疾病临床医学研究中心，病理科，癌症生态学课题组
肿瘤学博士，研究员，国家公派访问学者，曾在劳伦斯伯克利国家实验室、迈阿密大学米勒医学院及哈佛大学医学院访学进修。研究方向为癌症生态学，提出现代病理学发展新方向“医学生态病理学”；主张“癌症是生态病，非基因病”；构建鼻咽癌生态学理论以及多向生态扩散模型。此外，报道全球首例危重型COVID-19病理活检，首次发现肺纤维化和微血栓形成等病变。10家SCI期刊副主编或编委，130多家期刊特邀审稿人。入选2024年斯坦福大学全球前2%顶尖科学家榜单。主译《重新思考癌症》和《癌症生态学与进化》。