蛋白偶联受体（GPCR）是一类在动物细胞中广泛存在的跨膜蛋白，也是哺乳动物中最大的膜蛋白家族。在我们体内，超过800种GPCR通过激活一系列信号通路影响着细胞行为，并调控多种生理功能。
这类分布广泛的重要蛋白早已成为药物开发的热门靶点。据统计，超过30%的获批药物直接作用于GPCR，涉及的疾病领域包括肿瘤、炎症、心血管及代谢疾病等。不过，现有的药物靶向的都是非嗅觉GPCR。与此同时，GPCR家族的另一个庞大分支——嗅觉受体，却一直是药物开发的“无人区”。嗅觉GPCR数量多达300多种，但迄今没有任何一款直接靶向的临床药物出现。
原因在于，传统认知中的嗅觉GPCR负责以较低的亲和力识别空气中的气味分子，是嗅觉的分子基础。它们能否在其他组织中扮演更多角色，例如以高亲和力结合内源性信号分子从而成为药物靶点，一直是个巨大的问号。
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如今，故事的关键线索，指向了一种叫做12(S)-羟基二十碳五烯酸（12(S)-HEPE）的小分子。它是由鱼油的明星成分EPA代谢生成的一种氧化脂质。研究已经发现，12(S)-HEPE是一种“健康信使”，具有改善代谢的作用。
12(S)-HEPE发挥作用的分子机制是什么？根据此前的研究，某种GPCR能够感知12(S)-HEPE信号，但如何靶向捕获这个未知受体始终是个难题。
在一项刚刚发表于《细胞》期刊的研究中，山东大学孙金鹏教授团队、于晓教授团队联合北京大学杨吉春教授、东南大学柴人杰教授、上海交通大学医学院附属仁济医院郝勇主任团队合作，开发了一款全新的受体鉴定技术，并由此锁定了12(S)-HEPE的高亲合力受体：嗅觉受体Or5v1/Olfr110。研究揭示了12(S)-HEPE改善代谢的信号通路，不仅改写了对嗅觉受体功能的认知，也为肥胖等代谢性疾病的治疗带来了全新靶点及潜在药物分子。
研究团队开发的新技术名为ARIG（全称Anonymous receptor identification by reverse-G-protein pull down）。所谓的“反向”（reverse），指的是这项技术将G蛋白反向用作“诱饵”，捕获与12(S)-HEPE结合的受体-G蛋白复合物，并进行质谱分析。
通过这一策略，研究团队鉴定出嗅觉受体Or5v1/Olfr110。该嗅觉受体不再仅以低亲和力识别气味分子，还能以高达纳摩尔的亲和力与内源性的12(S)-HEPE结合。值得一提的是，这个浓度范围，正好落在生理状态下血液12(S)-HEPE的水平区间内，提示这是一种真实的生理调控关系。
这个嗅觉受体在代谢中扮演着怎样的角色？研究团队构建了全身
Olfr110基因缺失的小鼠，发现无论是用正常饮食还是高脂饮食喂养，这些无法感知12(S)-HEPE的小鼠都更容易发胖，出现葡萄糖不耐受与胰岛素抵抗，它们的肝脏也积累了更多脂肪。当研究人员仅在肝脏中特异性敲除这个受体时，小鼠重现了上述代谢缺陷；而只在脂肪细胞、胰腺或大脑特定区域敲除，则影响不大。这说明肝脏中的Or5v1/Olfr110是调控全身代谢的核心“工作站”。
相反，在缺失Or5v1/Olfr110的小鼠肝脏中，通过病毒载体重新引入Or5v1/Olfr110，则能有效逆转肥胖、脂肪肝和血糖问题。这些结果说明，12(S)-HEPE正是通过肝脏中的Or5v1/Olfr110来传递其“燃烧脂肪、控制血糖”的指令。
接下来的问题是，这个指令是如何在细胞内传递的？
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
进一步的研究指出，当12(S)-HEPE与Or5v1/Olfr110结合，首先会激活Gs蛋白和蛋白激酶A（PKA）通路。PKA磷酸化并激活转录因子ATF2；ATF2进入细胞核，进而上调了肉碱棕榈酰转移酶1α（Cpt1α）的表达。Cpt1α是脂肪酸进入线粒体的“门卫”。Cpt1α表达的增加，意味着肝脏燃烧脂肪酸的能力提升了，结果小鼠的胰岛素抵抗得到改善，体重和脂肪肝症状也减轻了。
既然代谢调控通路已经揭晓，针对12(S)-HEPE这种内源性分子，能否设计出强效、稳定的分子来助力代谢性疾病治疗？研究团队结合结构生物学信息和虚拟筛选，从海量化合物库中筛选并设计了能高效、特异地给Or5v1/Olfr110“开锁”的小分子激动剂：HOR1-C59。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠实验中，HOR1-C59展现了令人欣喜的治疗潜力，有效改善了胰岛素敏感性，帮助小鼠减轻体重、减轻肝脏脂肪变性。
综上，这项研究揭示了嗅觉受体可作为氧化脂质的关键受体，在鼻腔之外扮演着关键的代谢调控角色。这一发现为代谢性疾病（如肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝等）的药物研发开辟了一条全新路径，证明了靶向嗅觉受体治疗全身性疾病的巨大潜力。
值得一提的是，在《细胞》同期发表的另一篇题为“
Mechanistic Insights into Fatty Acid Odor Detection Mediated by Class II Olfactory Receptors”的论文中，山东大学于晓/杨帆教授团队、山东大学孙金鹏教授团队联合上海交通大学医学院李乾研究员团队和山东第一医科大学夏明教授团队报道了II类嗅觉受体OLFR110识别疏水性脂肪酸类气味分子的结构基础与激活机制，这些发现或将有助于靶向这类嗅觉受体的药物开发。
题图来源：123RF
参考资料
[1] Ge et al., Identification of Or5v1/Olfr110 as an oxylipin receptor and anti-obesity target. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.016
[2] Han et al., Mechanistic insights into fatty acid odor detection mediated by class II olfactory receptors. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.018
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