前言
结肠癌是常见的发生于结肠部位的消化道恶性肿瘤，好发于直肠与乙状结肠交界处，以40-50岁年龄组发病率最高，发病率占胃肠道肿瘤的第3位。结肠癌早期无症状，中晚期可表现为腹胀、消化不良，而后出现排便习惯改变，腹痛，黏液便或黏血便等症状。可根治的结肠癌多采用手术切除治疗，但肿瘤浸润广泛，或与周围组织、脏器固定不能切除时，其治疗策略就转向姑息性化疗、局部消融/放疗，以控制疾病进展、延缓肿瘤生长、延长患者生存时间和维持生活质量为主要目标。本期“一线视角”特邀西安交通大学第二附属医院肿瘤内科贾丽君医师，分享一例伴有肝脏侵犯的dMMR结肠癌病例的诊疗经过与思考，并邀请西安交通大学大学第二附属医院昝瑛教授点评，以深入探讨在真实世界中双免治疗等新策略对结肠癌患者的临床应用价值。
患者基本信息
患者马某，60岁女性
主诉：自诉乏力一月余并逐渐加重
既往史：合并高血压史
家族史：家族中母亲和弟弟均患有结肠癌
实验室检查：经检查血红蛋白异常，肿瘤标志物CEA>2.63 ng/ml及CA199异常升高
影像学检查：提示升结肠级结肠肝区管壁弥漫性增厚伴肝右前叶侵犯，周围淋巴结增大
初诊：结肠恶性肿瘤（cT4bN1M0 IIIc期），并伴有肝脏侵犯
病情评估及局部处理
对患者肿瘤病灶进行局部切除活检，术后基因检测到KRAS Exon-2 G12S/G12D突变，NRAS，BRAF基因检测为野生型，上腹部增强CT显示升结肠级结肠肝区管壁弥漫性增厚伴肝右前叶侵犯，周围淋巴结增大。受限于活检组织量，无法检测患者MMR状态。
针对转移灶初始不可切除结肠癌，治疗目标聚焦在控制疾病进展，延长患者生存。根据指南推荐，初始治疗行FOLFOX+贝伐珠单抗6周期治疗方案。
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患者既往诊疗情况回顾
1
病史资料
患者马某，60岁女性，合并高血压病史，母亲和弟弟均有结肠癌病史。2024年6月因乏力入院，检查发现血红蛋白低，CEA和CA199异常升高，CT显示横结肠占位性病变并可能侵犯肝脏。经肠镜和活检确诊为腺癌II级，基因检测发现KRAS突变，NRAS和BRAF为野生型。初始诊断为结肠恶性肿瘤（cT4bN1M0Ⅲc期），肝脏侵犯，治疗目标是控制疾病和延长生存。
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2
晚期一线治疗
根据指南推荐，患者2024年6月至10月行FOLFOX+贝伐珠单抗方案6周期治疗方案。CT复查结果显示结肠肿块有所缩小，但肝右前叶下段异常强化灶和周围淋巴结肿大。同时，患者化疗耐受性差，胃肠道反应3度，骨髓抑制4度。经和家属沟通，做肝穿刺活检测MMR状态，确认为dMMR。
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3
晚期二线治疗
一线治疗效果不佳，患者病情进展，医师决定再次讨论用药方案，参考CSCO指南推荐的用药方案，结合患者临床会诊状况，姑息治疗组二线可选择的方案包括恩沃利单抗、斯鲁利单抗、替雷利珠单抗等免疫治疗药物，双免联合治疗（纳武利尤单抗 +伊匹木单抗）方案也是可选择的治疗方案。艾帕洛利托沃瑞利单抗也是可选治疗策略之一，临床研究结果同样表明其在晚期结直肠癌中有非常显著的疗效。
2024年11月起，为该患者行艾帕洛利托沃瑞利单抗治疗，患者耐受性良好，使用2周期后肝转移灶肿瘤缩小，患者病情稳定，基线病灶长径总和有缩小，使用3月后，肿瘤明显缩小，显示了持续的部分缓解（PR），达到良好的预后效果。
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病例总结
该患者入院后一线化疗联合靶向方案化疗对结肠原发灶有所控制，但肝脏转移灶和淋巴结应答不佳，且患者的治疗耐受性差，多次出现胃肠道和骨髓不良事件，未能实现疾病控制。经过对用药方案和患者实际状况的多次讨论，二线治疗采用了艾帕洛利托沃瑞利单抗双免策略进行治疗，用药后患者反应良好，肿瘤实现明显缩小，治疗获益显著。
病例点评
昝瑛教授：结直肠癌（CRC）是全球范围内发病率和死亡率极高的恶性肿瘤之一。2022年中国结直肠癌新发病例数达51.7万例，死亡病例数为24万例。其新发病例数和死亡病例数分别居于全部恶性肿瘤的第2位和第4位[1]。微卫星状态是mCRC免疫治疗最重要的生物标志物之一，也是这类患者的必检指标。据统计，微卫星高度不稳定性（MSI-H）在mCRC中的发生率约为3%~5%[2]。目前，MSI-H/dMMR mCRC已经全面进入免疫治疗时代，临床已对多种免疫治疗方案进行了探索。在治疗策略选择中，该病例一线FOLFOX+贝伐珠单抗的失败（肝转移灶进展+4级骨髓抑制）印证了化疗在dMMR结肠癌中的局限性，此类肿瘤可能因高突变负荷导致抗原多样性，使其对细胞毒性药物敏感性显著降低。而二线采用艾帕洛利托沃瑞利单抗后，患者仅2周期即实现肝转移灶的体积缩小，3月内达持续PR，且未发生严重免疫相关不良事件。
双免疫疗法是目前免疫发展的热门领域，基于Ⅱ期CheckMate142研究中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的疗效数据[3]，后续开展了Ⅲ期临床试验CheckMate-8HW研究，其初步结果显示，双免方案的获益显著优于单免治疗[4]。目前双免方案已被国家药品监督管理局（NMPA）批准了MSI-H或dMMR型mCRC一线治疗适应证，为我国结直肠癌患者带来了新的治疗选择。
无独有偶，2024年ESMO Asia大会中，另一双免治疗策略艾帕洛利托沃瑞利单抗一线治疗mCRC的Ⅱ期研究（DUBHE-C-208）初步数据发表[5]，提示患者获益持久且显著，基于上述发现，本中心在真实世界中验证了艾帕洛利托沃瑞利单抗的疗效，与临床研究数据高度吻合，展示了艾帕洛利托沃瑞利单抗在真实世界中良好的疗效和安全性，对广大临床医师有一定的参考意义。同时，为进一步验证“艾托组合抗体”的有效性和安全性，期待未来能开展更大规模的Ⅲ期临床研究，为更多mCRC患者带来福音。
病例分享专家
贾丽君 医生
西安交通大学第二附属医院肿瘤内科主治医师
陕西省抗癌协会化疗专委会委员
陕西省抗癌协会青年工作委员会委员
陕西省抗癌协会热疗专业委员会委员
陕西省抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专委会委员
西安市癌症康复协会乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会委员
发表学术论文多篇，主持西安市科技计划医学重点项目1项，参与陕西省自然科学基金项目2项，主持院级新技术1项，参与多项临床研究
病例点评专家
昝瑛 教授
西安交通大学大学第二附属医院肿瘤内科 副主任 副主任医师 博士
陕西省抗癌协会转化医学青委会副主委
陕西省老年医学会肝胆胰MDT委员会副主委
陕西省日间医疗学会化疗分会副主委
陕西省抗癌协会转化医学会委员
陕西省抗癌协会神经内分泌肿瘤会委员
陕西省抗癌肿瘤综合治疗专业委员会委员
陕西省抗癌协会化疗专业委员会委员
参考文献：
[1] 杨明,等. 全国肿瘤登记中心发布的2013年至2022年结直肠癌流行数据趋势解读. 中华结直肠疾病电子杂志. 2024;13(3):177-181.
[2] Kocarnik JM, et al. Molecular phenotypes of colorectal cancer and potential clinical applications. Gastroenterol Rep (Oxf)，2015，3(4):269-276.
[3]Lenz HJ, et al. First-Line Nivolumab Plus Low-Dose Ipilimumab for Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: The Phase II CheckMate 142 Study. J Clin Oncol. 2022;40(2):161-170.
[4]Heinz-Josef Lenz, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/ dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Expanded efficacy analysis from CheckMate 8HW. 2024 ASCO 3503.
[5] Li J,et al. Efficacy and safety of iparomlimab and tuvonralimab (QL1706) in untreated metastatic colorectal cancer (mCRC). 2024 ESMO Aisa 77p.
撰写：昝瑛教授团队
排版：Aurora
执行：Aurora
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