*仅供医学专业人士阅读参考
马斯克减重20磅背后有何助推力？揭开司美格鲁肽减重疗效背后的神秘面纱。
肥胖是一场日益严重的全球健康危机。世界肥胖联盟发布的《2024年世界肥胖地图》显示，2020年全球已有42%的成人存在超重/肥胖问题，预计到2035年这一数值将高达54%[1] 。与全球趋势一致，按照我国标准[超重：体重指数（BMI）≥24kg/m2且<28kg/m2，肥胖：BMI≥28kg/m2定义为肥胖]，至2018年，我国超重和肥胖症患病率已达到50.7%（分别为34.3%和16.4%），预计到2030年将达到70.5%（6.1亿）。
在这种情形下，越来越多人外求各种合理减重策略，助他们摆脱“肥肉”困扰，网络上也有很多体重管理取得成功的例子，其中受人热议的当属马斯克。早在2年前，特斯拉创始人马斯克被媒体抓拍，当时他被网友调侃为“最胖首富”。然而，仅仅一个月后，马斯克宣布自己减重成功，减掉了20磅（约9公斤）。当被问及减重秘诀时，马斯克提到了两个关键因素：Fasting（断食）和Semaglutide（药品）。
归根结底，马斯克迅速减重的办法就是生活方式干预+减重药物司美格鲁肽。那么，身为肠促胰素的司美格鲁肽缘何具有减重疗效？减重效果如何？期待下文的答案能为读者答疑解惑。
肥胖成因复杂，减重药物探寻从未止步
肥胖成因非常复杂，肥胖与脂肪组织的数量、分布和功能的改变有关。大多数情况下，这是由遗传、代谢、神经内分泌、行为和环境因素之间复杂的相互作用所导致的。除了这些复杂的相互作用，活动水平和能量摄入之间的不平衡最终导致脂肪储存增加，当然这可能受到个体表观遗传学和肠道微生物组的影响。多种复杂病因交织，也让学者对于减重药物的探索愈发积极。
回顾减重药物的研发历程充满坎坷，历史上多种上市减重药物由于安全问题撤市，但减重治疗领域的研发热情不减，肠促胰素、瘦素、胰高血糖素等都是减重药物研发的热点。而胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）突破重围，在减重领域取得了不菲成绩。其实，GLP-1RA最初并非被当作减重药物，而是被当作降糖药物而研发。随着循证的深入，发现了GLP-1RA具有减轻T2DM患者体重的特性，其对超重/肥胖患者的获益逐渐明确[2]。
GLP-1受体广泛分布于中枢及外周的多个部位，包括下丘脑、胃肠道、胰岛细胞等。GLP-1受体的激活会产生包括降低下丘脑食欲调控、调节奖赏系统控制进食行为、延缓胃排空等效应，从而发挥减重作用。GLP-1RA则是模拟了天然GLP-1的效应而发挥减重作用[1]。司美格鲁肽是人天然GLP-1的类似物，是一种31个氨基酸组成的多肽，通过对人天然GLP-1进行了三个重要的结构修饰，使其半衰期延长至约1周[3-6]。目前，已有多种GLP-1RA被批准用于长期体重管理，司美格鲁肽（减重版）是全球首个且目前唯一获批用于体重管理的GLP-1RA周制剂。
深入试验，司美格鲁肽（减重版）减重机制探寻
今天我们将通过司美格鲁肽（减重版）的Ⅰ期临床试验，一探其减重机制[7]：
该研究为一项双盲、平行试验，共纳入72名成年肥胖症患者，随机接受每周一次的司美格鲁肽（剂量递增至2.4mg）或安慰剂，为期20周。通过标准早餐后对对乙酰氨基酚的吸收来评估胃排空。评估受试者的食欲评分和饮食控制问卷（COEQ），并在自由进食的午餐期间评估能量摄入。
能量摄入-在第20周时，司美格鲁肽（减重版）显著降低能量摄入（图1）
在第20周时，司美格鲁肽（减重版）组的估计平均自由活动能量（平均1736kJ）摄入量比安慰剂组平均（2676kJ）低35%；与基线相比，司美格鲁肽 2.4mg组能量摄入减少了1577kJ，而安慰剂组减少量为637kJ。如果以从基线到第20周的变化百分比进行分析，使用司美格鲁肽估计平均能量摄入量减少了47.1%，而使用安慰剂则减少了18.6%（P=0.0001）。
图1
食欲-司美格鲁肽（减重版）与安慰剂相比显著抑制食欲（图2）
在标准化的早餐后，使用司美格鲁肽（减重版）与安慰剂相比，饥饿感和预期食物消耗视觉模拟评分减少，饱胀感和饱腹感增加（P<0.02）。在标准化的早餐后的餐后食欲抑制总分方面，使用司美格鲁肽组亦高于安慰剂组（P=0.001）。
图2
*总体食欲抑制得分计算为：[饱腹感+饱胀感+（100-饥饿感）+（100-预期食物消）]/4
司美格鲁肽（减重版）-可显著改善饮食控制，降低食物渴求（图3）
受试者在第20周的饮食控制调查问卷评分显示，与安慰剂相比，使用司美格鲁肽（减重版）组的饥饿感更低，对饮食的控制更好，对食物的渴求更少、更弱，包括对咸味食物、甜味食物以及乳制品食物的渴求都有所减少（P<0.05）。
图3
基于该试验可知，司美格鲁肽（减重版）可减少能量摄入、饥饿感和渴求频率，同时增加饱腹感抑制食欲。
上述是司美格鲁肽（减重版）在Ⅰ期临床试验中所展现出的减重机制。此外，在司美格鲁肽（减重版）Ⅲ期临床试验中，特别是在STEP 5研究中，通过饮食控制问卷（CoEQ）调查结果表明，司美格鲁肽（减重版）不仅可以调节食欲，还可以减少对甜味或咸辣食物的渴求，从而改善患者饮食习惯。这种减少对高热量食物偏好的效果，有助于患者优化饮食结构、形成更健康的饮食习惯，从而在减重过程中实现更好的饮食控制[8-9]。
此外，司美格鲁肽（减重版）还可能通过影响大脑中的奖赏系统来降低对高热量食物的偏好。这种作用机制有助于减少患者对甜食、乳制品和高脂食物的渴望，助力饮食结构的优化，从而进一步促进减重效果的实现。
减重效果显著，安全性得到广泛验证
得益于有效明确的减重机制，司美格鲁肽（减重版）在临床试验中也取得了超出想象的疗效。在全球Ⅲ期临床试验STEP系列研究中，使用司美格鲁肽2.4mg每周1次皮下注射治疗平均体重降幅达到约17%，其减重效果可以持续至少2年[10-11]。
除减重外，司美格鲁肽（减重版）还有超越减重的多重健康获益，包括但不限于：减少腰围、降低内脏脂肪、改善血脂、降低超敏C反应蛋白、糖尿病前期逆转等[1]。
在安全性方面，司美格鲁肽（减重版）已经过全球14项*超过2.5万超重或肥胖受试者的临床试验验证， 其耐受性良好，胃肠道不良反应多为轻中度、一过性。此外，值得强调的是，GLP-1RA类药物经过近20年的应用验证，司美格鲁肽已在市面上应用8年（2017年FDA获批）；在肥胖领域，司美格鲁肽（减重版）已应用4年（2021年FDA获批）。
（*已经完成的司美格鲁肽2.4mg全球Ⅲ期临床试验包括：STEP 1-10，STEP-TEENS，SELECT，STEP-HFpEF，STEP-HFpEF DM）
小 结
2023年12月15日，国际顶级学术期刊Science发表了“2023年年度十大科学突破”，GLP-1RA类药物因改变了肥胖治疗格局，荣登十大科学突破之首。GLP-1RA最初为治疗糖尿病开发，而后用于体重管理。临床试验表明司美格鲁肽（减重版）不仅能显著减轻体重，还具有改善心血管代谢风险因素的益处。GLP-1RA治疗方法不仅重塑了肥胖的治疗方式，而且重塑了人们对肥胖的理解：将其视为一种源于生物学的慢性疾病，而不仅仅是简单的意志力薄弱。随着像司美格鲁肽（减重版）这类药物的应用，我们期待未来在肥胖治疗中取得更大的进步。
专家简介
王广
博士、主任医师、教授、博士生导师
首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科主任
北京市战略科学家
中华医学会内分泌学分会委员
北京医学会内分泌学分会副主任委员
北京内分泌代谢病学会糖尿病分会主任委员
第七届“全国优秀科技工作者”
北京市领军人才、北京市登峰人才
主持国家科技部重点研发项目、国家自然科学基金6项、北京市自然基金重点项目等
以第一作者或通讯作者在Science、Nature Medicine、Cell Metabolism、JCEM等发表SCI论文80余篇
参考文献：
[1].中华医学会内分泌学分会.中华内分泌代谢杂志. 2024;40(07)：545-564.
[2].Friedrichsen M, Breitschaft A, Tadayon S, Wizert A, Skovgaard D. Diabetes Obes Metab. 2021 Mar;23(3):754-762.
[3].Lau J, Bloch P, Schäffer L, et al. J MedChem. 2015;58(18):7370–7380.
[4].Marbury TC, Flint A, Jacobsen JB, et al. Clin Pharmacokinet. 2017;56(11):1381–1390.
[5].Kalra S, Sahay R. Diabetes Ther. 2020;11(9):1965–1982.
[6].National Center for Biotechnology Information. PubChem compound summary for CID 56843331, semaglutide. 2022 [cited 2022 Jul 21].
[7].Friedrichsen, Martin et al. Diabetes, obesity & metabolism vol. 23,3 (2021): 754-762.
[8].Wharton S, et al. Obesity (Silver Spring). 2023 Mar;31(3):703-715. [9].BlundellJ, et al. Diabetes Obes Metab, 2017, 19(9):1242-1251.
[10].Wilding jPH, et al. N EngljMed.2021 Mar 18;384(11)989-1002.
[11].Garvey WT,et al. Nat Med.2022 0ct:28(10):2083-2091.
“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”