对八路军和新四军来说，1940年抗日战争进入形势最为严峻的一年，国际上德意日法西斯结成军事同盟，英美也签订协议，两个集体都想把蒋介石拉入他们的联盟，与此同时，苏联仍在继续援助国民党政府。
这些局势让蒋介石得意忘形，认为到了清算八路军和新四军的最佳时机。而新四军由项英和叶挺率领的军部及第三纵队在蒋介石看来“如瓮中之鳖，手到擒来”，因此也就成为蒋介石军事围剿的重点对象。“皖南事变”本可避免，因为毛主席警觉心极强，对此早就洞若观火，从1940年年初到年终，连续对项英发出了5次预警，但由于项英缺乏远大的战略眼光以及优柔寡断，数次错失转移的良机，最终酿成“皖南事变”惨案。
毛主席给项英发出第一次预警
日本侵略者占领了华中地区之后，高瞻远瞩的毛主席看出来在华中地区的敌后同样可以发展抗日游击战争，当他大体展开了华北敌后抗战战略后，就把注意力放到了华中地区来，于是，在1938年六届六中全会上，毛主席郑重提出“巩固华北，发展华中”的任务。
毛主席认为，敌后游击战争大体可以分为两类地区：一类是像华北这样游击战争充分发展了的地区，任务是巩固和坚持根据地，准备在新阶段战胜敌人的残酷进攻；一类是像华中这样游击战争尚未充分发展或者正准备开始发展的地区，任务是迅速发展游击战争，以免将来陷入困难境地。
1939年春，受毛主席委派，周恩来来到皖南新四军军部，帮助他们制定了“向南巩固，向东作战，向北发展”的正确方针。12月，根据毛主席安排，中共中央中原局书记刘少奇到华中敌后，负责指导华中工作。
客观而言，新四军在华中发展的确面临着许多困难：一是改编而成的新四军指挥系统以前不统一，武器装备和军事训练也不如八路军；二是华中多是平原的地势并不利于游击战争的初期发展；三是新四军组建较晚；四是华中地区敌后的政治形势比八路军初入华北时要复杂多了，很容易遭到国民党军队的限制和排挤。
1940年初，新四军刚获得一点发展，蒋介石就命令顾祝同、李品仙、汤恩伯和韩德勤等将领向江北新四军进攻，拉开国民党顽固派在华中反共的序幕。面对这种严峻形势，毛主席立即发出“磨擦中心将转移到华中”的警告，并明确提醒处于国民党军队三面包围之下的新四军军部，要有所准备，以免遭到袭击，可向陈毅支队靠拢，再向苏北转移。这是毛主席对项英发出的第一次预警。
毛主席给项英发出第二次预警
为帮助华中地区新四军，1940年4月1日，毛主席致电八路军总部，要求八路军立即抽调4万至5万人的兵力，在3个月左右的时间内抵达华中，增援新四军，创建新的敌后根据地。根据毛主席的部署，江北张云逸率领的新四军第四支队以劝告和争取的态度暂时制止了桂军东进，同时，也在军事上击退了苏北方面韩德勤的进攻。
蒋介石这时耍起了卑鄙的心眼，要朱德和周恩来赴重庆谈判华中问题，又授意顾祝同邀请新四军政治部主任袁国平 福 上饶商讨新四军活动区域的问题。蒋介石就是想要把中共领导的八路军和新四军统统限定在黄河以北的区域内活动。
毛主席敏锐地察觉到了形势异常严峻，他尖锐地指出，蒋介石似乎已经下定了决心，要“挂着抗日的照片，做着剿共的实际”。毛主席当即电令彭德怀、黄克诚和刘少奇等，提出，第一，华北敌占区日益扩大，我们不入华中不能生存；第二，遭遇全国性突变时，华中是我们最重要的生命线；第三，蒋军进攻新四军，我们应趁此时机派必要的军力南下。
蒋介石此时打的如意算盘是这样的：将军事进攻的重点从江北转移到江南，原因是，叶挺和项英率领的新四军军部及第三支队如瓮中之鳖，可以手到擒来；陈毅和粟裕率领的第一、第二支队在苏南，如海滨之鱼，稍纵即逝。因而，蒋介石的用意就是要江北新四军南调，以切断其和八路军会合的可能，再把新四军集中在苏南狭小地区加以消灭。
毛主席很快就洞悉了国民党军的这种企图，非常担心皖南的新四军军部，因为北面是日本军舰严密封锁的长江，其余三面都被国民党重兵围起来了，遭遇突袭的可能性极高。当即先后两次致电项英，询问，万一遭遇突袭能否突围并避免重大损失？并再次提醒项英，快速准备应付的办法，做好自卫的准备。这是毛主席对项英发出的第二次预警。
毛主席给项英发出第三次预警
针对这种日益危险的局势，项英主张江北叶飞和张道庸两个团迅速返回江南，以应付可能发生的剧变；而陈毅和粟裕则认为，新四军难以在皖南和苏南两处应敌，建议皖南军部迅速向苏南靠拢。陈毅和粟裕的主张得到毛主席的支持，当即致电项英等，要求皖南军部迅速转移到苏南为宜。
毛主席在电报中再次向项英重申：团结抗战时期，我们不应向友党后方行动，而应向战争区域和敌人后方行动。局势越来越明摆着恶化起来了，但项英始终犹豫不决，这和他缺乏远大的战略眼光以及优柔寡断、犹豫不决的个性有着极大的关系。
5月4日，毛主席在起草给东南局和新四军的指示中，对项英进行了尖锐的批评，指出，不论是八路军还是新四军，不论在华北还是华中，我们都能够发展，也都应该发展，也就是要独立自主地放手地扩大军队；在应付可能发生的全国性的突然事变的问题上，只能采取斗争的方针，才能在精神上有所准备，在工作上有所布置！这是毛主席对项英发出的第三次预警。
毛主席的指示到达后，陈毅迅速行动，率部北渡长江，挺进苏北，破灭了国民党军妄图在苏南地区消灭新四军的图谋；但项英依旧不为所动，固执己见，并没有率部同陈毅会合，白白丧失了最佳转移时机。同时，在军事上对国民党军队随时可能发动的突袭也不作任何准备，这就意味着，皖南的新四军军部已经陷入了越来越危险的境地了！
1940年8月至12月，八路军在华北正太铁路沿线同时向日军发起大规模的交通破袭战，八路军出动105个团，20多万人，总计作战18000次，以伤亡17000多人的代价，击毙、打伤日军20000多人、伪军5000多人，俘虏日军200多人、伪军18000多人。这就是史上著名的“百团大战”。
毛主席给项英发出第四次预警
正当八路军在华北同日军拼死苦战时，蒋介石竟然加紧在华中部署对新四军发动新一轮进攻。蒋介石认为，苏北的新四军力量较弱，可先从苏北下手，再打皖南。于是，国民党江苏省政府主席韩德勤部兵分两路大举南下进攻在黄桥的陈毅、粟裕部。
新四军在陈毅和粟裕指挥下奋起反击，经过4天激战，歼灭韩德勤部11000多人，取得“黄桥战役”胜利。这完全是韩德勤咎由自取。黄桥战役后，新四军在苏北敌后就站稳了脚跟。10月10日，黄克诚率领的八路军第五纵队的南下先头部队和新四军北上的先头部队胜利会师，打通了华北和华中联系的通道。
10月19日，在蒋介石授意下，国民党的何应钦和白崇禧以正副参谋总长的名义致电朱德、彭德怀和叶挺，要求八路军和新四军在收到电报后的一个月内全部开往黄河以北，并要求两军人数从现有的50万人缩减为10万人。这封电报被称为“皓电”，标志着国民党将发动更大规模的反共高潮。
1940年9月间，德意日签订三国军事同盟条约，英美也签订了协定，两大集团在更加激烈的斗争中都想拉拢蒋介石加入他们的联盟，而与此同时，苏联也仍然在援助国民党政府，这让蒋介石一下子飘飘然起来，认为剿灭新四军的机会来了，加上新四军在苏北的胜利，使得蒋介石更加迫切地想要对皖南的新四军军部采取报复行动。
毛主席反应迅速，很快致电一些主要地区负责人，强调，我们应估计到最困难、最危险、最黑暗的可能性，并把这种情况当作一切布置的出发点。与此同时，毛主席对各方面的工作也作出了周密的部署，要求苏北新四军积极整军，沉机观察；对皖南的新四军则要求“认真准备北移”。这是毛主席对项英发出的第四次预警。
毛主席给项英发出第五次预警
11月9日，毛主席以朱德、彭德怀、叶挺、项英的名义复电何应钦和白崇禧，提出，对江南正规部队，朱德等正准备苦心说服，劝大家顾全大局，遵令北移。但仍然恳请中央宽以限期，以求解释深入，不致激生变故；对江北部队，则暂时拟请免调。这封电报史称“佳电”。
佳电发出后，引起社会各界，尤其是中间势力的强烈反响，得到了广泛的同情，既争取了广大的中间派，又有效地孤立了国民党顽固派。即便如此，虽然中共在舆论方面获得了主动，但蒋介石这回是铁了心要消灭新四军，他对舆论方面的不利因素干脆置之不理，迅速抓紧各方军事部署。
12月8日，何、白二人再次电令八路军和新四军全部调往黄河以北，与此同时，蒋介石密令顾祝同等暗中做好围歼新四军的准备，最无耻的是，蒋介石竟然故意把新四军军部北移的路线泄露给日军，目的就是要和日军共同夹击消灭新四军。在此期间，毛主席仍然提醒全党，要认真准备对付蒋介石的进攻。
12月31日，毛主席发出指示，要求所有华中及山东的党和军队必须紧急动员起来，为坚持抗日根据地、打破顽固派的进攻而奋斗。毛主席早在12月26日就再次致电项英，对他提出尖锐批评：中央早在一年前就指示你们要向北发展，向敌后发展，你们却始终借故不执行。此次北移中如遇国民党向你们进攻，你们要有自卫的准备与决心，这个方针也早已指示你们了！这是毛主席对项英发出的第五次预警。
但此时的形势已经难以逆转，顾祝同根据蒋介石“将皖南新四军一网打尽，生擒叶项”的命令，已完成围歼皖南新四军的准备。1941年1月4日，新四军军部及直属部队9000余人遵令北移，因项英一再犹豫不决而延误行程，国民党已经在新四军必经地区埋下重兵。
1月6日，仓促行动的部队抵达泾县茂林地区时，遭到国民党第33集团军总司令上官云相指挥的7个师8万余人的严密包围和猛烈袭击。8日，部队陷入重围。众指战员在叶挺军长指挥下被迫抗击，经过7昼夜血战，终因众寡悬殊、弹尽粮绝，除约2000人分散突围外，大部壮烈牺牲。军长叶挺与顽军谈判时被扣押，政治部主任袁国平牺牲，副军长项英、参谋长周子昆突围后不幸被叛徒杀害。这就是震惊中外的“皖南事变”。
毛主席以其高瞻远瞩和高度的警觉心，早就察觉出以蒋介石为首的国民党居心叵测，有伺机剿灭新四军的罪恶阴谋，所以，从1940年的年初到年终，毛主席接连5次给项英发出了预警，可是，缺乏远大战略眼光的项英优柔寡断、犹豫不决又固执己见，数次错失转移良机，这才导致“皖南事变”惨案的发生。
如果项英对毛主席发出的多次预警早有行动，“皖南事变”这样的惨案其实是完全可以避免的！