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创新药转化新突破，全病程、全场景守护缺血性卒中患者
图1 第十期卒中新语学术论坛现场
12月22日，由中国卒中学会主办的第十期“卒中新语学术论坛“在南京盛大召开，会议围绕卒中诊疗的新转化、新思考进行积极的学术交流，全体与会专家共同见证了依达拉奉右莰醇舌下片在中国正式上市。来自南京医科大学的朱东亚教授从基础研究和药学角度，以《缺血性卒中病理生理机制看脑细胞保护药物临床转化》为主题进行了分享，内容严谨，富有启迪，极具临床借鉴意义。线上线下约3000人聆听了本次讲座。借此契机，医学界有幸邀请到朱东亚教授就这一话题进行了深入探讨。
图2 朱东亚教授进行学术分享
从病理生理机制出发，为脑细胞保护治疗提供正确思路
➤关键词：关键病理生理学事件、再灌注损伤、挽救缺血半暗带、脑细胞保护
数据显示，2020年至2030年全球缺血性卒中（IS）发病数预测将继续升高[1]。
在IS的治疗中，缺血半暗带与缺血性卒中梗死灶发展、患者预后密切相关。缺血半暗带是卒中发生后，梗死灶周边血流降低但仍保持部分细胞活性的区域。有研究表明，当缺血半暗带体积达到20ml时，患者90天后达到良好功能恢复（mRS评分0-1分）的概率将显著提高[2]。然而，随着缺血时间的推移，半暗带的体积会逐渐减小，其功能恢复的可能性也会相应降低。因此，挽救缺血半暗带，对于减缓梗死灶发展、促进功能恢复具有重要意义，成为卒中治疗的重要环节。
朱东亚教授指出，卒中后的病理生理变化是一个复杂且动态变化的过程，缺血半暗带中发生的关键病理生理学事件包括兴奋性氨基酸毒性、氧化应激、免疫炎症反应等。在超早期阶段，兴奋性毒性是启动一系列病理生理变化的起点，当脑细胞缺血缺氧时，谷氨酸等兴奋性氨基酸大量释放，过度激活NMDA受体等，引发大量Ca2+内流。这一过程激活了裂解酶，促进了线粒体功能障碍，进而导致了生物能状态失衡、细胞凋亡、坏死以及氧化应激的产生[3]。随着缺血的持续，氧化应激、炎症反应及血脑屏障破坏等关键病理生理学事件相继发生。氧化应激不仅加剧了线粒体功能障碍，还促进了小胶质细胞的活化，释放促炎因子如TNF-α、IL-1等。同时，炎症反应导致白细胞积累，进一步恶化脑组织损伤。血脑屏障的破坏也允许外周免疫细胞进入脑内，进一步加剧炎症反应，形成恶性循环[3]。
图3 缺血级联反应简要示意图[3]
另外，朱东亚教授还提到再灌注损伤也是卒中病理生理机制中的一个重要方面。当缺血脑组织恢复血流后，虽然部分细胞得以挽救，但在再灌注期间，氧化/硝化应激和免疫炎症机制被进一步激活，活性氧和活性氮的生成显著增多，血脑屏障通透性增加，更多循环免疫细胞和促炎因子进入脑组织，从而加剧了缺血半暗带的损伤。
随着上述关键病理机制逐渐明确，学术界开始形成以关键靶点为核心的药物临床转化策略，研究者们尝试研发各种各样的单靶点药物干预其中某一个关键事件或环节，以挽救缺血半暗带，比如使用静脉溶栓和机械取栓、兴奋性毒抑制剂、抗氧化剂、抗炎药物以及干细胞治疗等。其中，朱东亚教授认为，单靶点药物只能针对某一特定环节进行治疗，忽略了缺血级联反应和再灌注损伤的复杂性与动态变化，从而无法有效控制整体病理变化，可能不能为卒中患者带来临床获益。
“无论对再灌注或永久缺血，均需通过多靶点治疗同时干预多个关键环节，以实现更全面的脑细胞保护。”
从机制到临床，多靶点脑细胞保护剂依达拉奉右莰醇的“天作之合”
➤关键词：协同增效、多靶点脑细胞保护、序贯、足量足疗程
在这样的背景下，依达拉奉右莰醇应运而生，这一多靶点药物的研发历程充满了挑战与创新。前期研究发现右莰醇作为一种小分子药物极易透过血脑屏障，在缺血急性期能够改善脑血流、抑制神经兴奋性毒性、抑制Ca2+超载、保护神经细胞不受ROS损伤、调节NOS的表达、抑制急性损伤；在亚急性期可发挥保护血脑屏障、抑制炎症反应、减少神经细胞死亡的作用；在缺血后期可促进神经修复、促进血管再生。这成为研发者们在自由基清除剂依达拉奉中引入右莰醇的重要原因。
通过一系列严格的临床前研究和筛选，最终确定了依达拉奉和右莰醇的4:1的科学配比。在依达拉奉右莰醇注射液中，两种药物协同在卒中后缺血级联反应和再灌注损伤的多个环节实现多靶点脑细胞保护治疗，此后相关TASTE、TASTE-2等临床试验均取得阳性结果[4,5]。
今年12月，获国家药品监督管理局批准上市的依达拉奉右莰醇舌下片，这一创新剂型更是研发历程中的一大亮点。与其他经口给药剂型相比，舌下剂型经舌下静脉丛吸收，吸收快速，Ⅰ期临床研究结果提示舌下含服与静脉注射，依达拉奉、右莰醇的药代动力学参数相似，对于这种巧合，朱东亚教授亲切的称之为“天作之合”。
由于AIS急性期处于住院、出院、院前等多场景，均需要脑细胞保护治疗方案。但在卒中患者处于出院或院前阶段时，注射用药物常常难以及时获取，舌下片的出现解决了吞咽困难患者的服药问题，并且解决了既往口服药物生物利用度低的局限性，从而在急性期为卒中患者争取到宝贵的治疗时间，出院后可方便使用，大大提高了药物可及性和患者的用药依从性。无论单独使用，或与注射剂搭档，均可满足全疗程14天用药。此外，舌下片与注射液药时曲线相似，可保证两种剂型序贯时血药浓度稳定。
“从注射剂型到舌下给药，依达拉奉右莰醇实现了给药方式的突破，不仅在院内、出院可以给患者使用，未来甚至在入院前、在家庭、救护车或可作为一个常规用药，解决很多卒中全流程治疗中的问题。”
结语
在这场与卒中的“较量”中，脑细胞保护剂的多靶点治疗为我们提供了新的武器和思路。给药剂型的创新尝试更是以我国卒中患者未满足的临床需求为本，朱东亚教授在访谈最后提到，未来舌下片的推广或能减少卒中引起的严重并发症风险和长期康复需求，使医疗系统能够更经济地管理卒中患者，提高资源利用效率，减少不必要的住院时间，进而降低整体医疗成本。相信随着研究的不断深入、技术的不断进步和药物临床转化的成功，未来卒中患者将迎来更多的治疗选择与可能性。
专家简介
朱东亚 教授
南京医科大学
二级教授，享受国务院政府特贴
南京医科大学干细胞与神经再生研究所所长
中国卒中学会理事
中国卒中学会新药研究与评价分会副理事长
长期从事重大神经精神疾病新治疗靶点和创新药物研究。代表性学术成果（通讯作者）：Science 2022, Nature Medicine 2014, Nature Medicine 2010。
承担国家自然科学基金重大项目、重点项目、重大研究计划重点支持项目，科技部国家重大基础研究（973）项目、重大新药创制项目和重大研发计划项目等。获国家自然科学奖二等奖1项（2019年度），江苏省科学技术奖一等奖1项（2017年度），教育部自然科学奖二等奖1项（2014年度）。获得10余件PCT和中国新药发明专利授权。
参考文献：
[1] Pu L, Wang L, Zhang R, et al. Projected Global Trends in Ischemic Stroke Incidence, Deaths and Disability-Adjusted Life Years From 2020 to 2030[J]. Stroke, 2023,54(5):1330-1339.
[2] Chushuang C, Mark W P, Matthew C, et al. Influence of Penumbral Reperfusion on Clinical Outcome Depends on Baseline Ischemic Core Volume[J], 2017, 48(10).
[3] Mollet I, Marto J P, Mendonca M, et al. Remote but not Distant: a Review on Experimental Models and Clinical Trials in Remote Ischemic Conditioning as Potential Therapy in Ischemic Stroke[J]. Mol Neurobiol, 2022,59(1):294-325.
[4] Xu J, Wang A, Meng X, et al. Edaravone Dexborneol Versus Edaravone Alone for the Treatment of Acute Ischemic Stroke: A Phase III, Randomized, Double-Blind, Comparative Trial[J]. Stroke, 2021,52(3):772-780.
[5] C. Wang, H. Gu, Y. Wang, et al. Efficacy and Safety of Edaravone Dexborneol for the Treatment of Acute Ischemic Stroke Undergoing Endovascular Thrombectomy（TASTE-2）：A Multicenter Double-blind, Placebo-controlled, Randomized Clinical Trial. International Journal of Stroke 2024, Vol. 19(2S) 3–498.
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