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2024年12月19日，西班牙国家研究委员会农业化学与食品技术研究所Y. Sanz团队在Brain Behavior and Immunity发表“Bifidobacterium longum CECT 30763 improves depressive- and anxiety-like behavior in a social defeat mouse model through the immune and dopaminergic systems”，揭示了长双歧杆菌CECT 30763通过免疫系统和多巴胺能系统改善社交挫败小鼠模型中的抑郁及焦虑样行为。
青春期是一个关键时期，在这一发育阶段遭受诸如欺凌、虐待或苛待等心理应激源，可能会增加患抑郁症、焦虑症以及合并心脏代谢疾病的风险。慢性心理应激与行为变化以及下丘脑-垂体-肾上腺轴的紊乱有关，这会导致啮齿动物皮质酮分泌过量，并使免疫系统和肠道微生物组发生改变。作者证明了长双歧杆菌CECT 30763（长双歧杆菌）在慢性社交挫败（CSD）小鼠模型中改善青春期抑郁及焦虑样行为的能力。这种有益效果背后的机制与长双歧杆菌在初次应激暴露后减轻慢性社交挫败所诱导的炎症以及免疫细胞变化的能力有关，它通过诱导具有持久效应的调节性T细胞来发挥作用，这种持久效应或许能够预防并减轻反复应激暴露对精神及心脏代谢健康产生的不良后果。长双歧杆菌的给予在干预结束时还使多巴胺的释放、代谢及信号传导恢复正常，这可能继而有助于行为变化的逆转。总体而言，长双歧杆菌调节了从肠道到大脑的免疫系统和多巴胺能系统之间的关联，这可能是其在慢性社交挫败模型中产生有益的精神益生和生理效应的基础。
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图一 长双歧杆菌对暴露于CSD小鼠抑郁及焦虑样行为的影响
作者采用强迫游泳实验（FST）、悬尾实验（TST）和糖水偏好实验（SPT）来评估小鼠的抑郁样行为。在强迫游泳实验中，应激 + 长双歧杆菌组（S + B. longum组）的不动时间与对照组相同。与之相反，CSD对应激组小鼠在悬尾实验中的停止活动时间并无影响。在糖水偏好实验中，应激组小鼠的蔗糖消耗量明显低于对照组，这表明其快感缺失情况加剧，而应激 + 长双歧杆菌组的蔗糖消耗量显著高于应激组。总体而言，这些结果表明长双歧杆菌具有抗抑郁作用。接下来，作者通过旷场实验（OP）和明暗箱实验（L/D box）来测量小鼠的焦虑样行为。在旷场实验中，应激组小鼠在周边区域停留的时间明显比对照组更长。然而，给予长双歧杆菌并未逆转这一行为。此外，与对照组小鼠相比，暴露于慢性社交挫败的小鼠进入中心区域的次数有所减少，而且给予益生菌也未能使这一行为恢复正常。在明暗箱评估实验中，与对照组相比，应激组小鼠从暗区移动到亮区的潜伏期有增加的趋势。值得注意的是，给予长双歧杆菌显著缩短了这一潜伏期，这表明该益生菌具有抗焦虑作用。
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图二 慢性社交挫败对HPA轴的影响
小鼠血浆 皮 质酮（CORT）水平被视为通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴激活应激反应的一项指标。因此，为了检验给予长双歧杆菌的抗抑郁和抗焦虑作用是否与下丘脑-垂体-肾上腺轴相关，作者在研究的不同时间节点测量了血浆中的皮质酮水平：基础状态（社交挫败前4天）、急性反应（社交挫败第一天后4小时）以及慢性反应（社交挫败第10天后4小时）。肾上腺负责糖皮质激素和盐皮质激素的分泌产生，这些激素受体的表达会随着它们的慢性激活而发生改变。还分析了肾上腺萎缩情况以及不同组织中糖皮质激素受体（NR3C1）和盐皮质激素受体（NR3C2）的基因表达情况。在血浆皮质酮的基础水平方面，各组之间未观察到显著差异。对于急性反应，发现应激 + 长双歧杆菌组（S + B. longum组）的皮质酮水平显著高于对照组，这表明应对急性应激源的能力有所提高。对于慢性反应，应激组的皮质酮水平显著高于对照组，而给予长双歧杆菌未能逆转这一变化。应激组的肾上腺萎缩程度明显大于对照组，给予长双歧杆菌似乎能改善肾上腺萎缩情况。
接下来，作者分析了血浆皮质酮水平与NR3C1和NR3C2表达之间的潜在联系。对NR3C1和NR3C2受体表达的分析表明，应激及给予长双歧杆菌所产生的影响是不同的。对包括肝脏、心脏、回肠以及三个不同脑区（前额皮质、海马和纹状体）在内的多个组织中NR3C1表达情况进行分析后发现，各组之间无显著变化。然而，在结肠中观察到，应激 + 长双歧杆菌组的NR3C1表达显著低于应激组。关于NR3C2，发现前额皮质中应激 + 长双歧杆菌组的表达显著低于对照组以及应激组。在纹状体中，CSD使NR3C2表达相较于对照组显著降低，而给予长双歧杆菌没有产生影响。在结肠和回肠中，CSD显著提高了NR3C2的相对表达量，在这两种情况下，给予长双歧杆菌都有减轻这种变化的趋势。在肝脏中，各组之间NR3C1和NR3C2的表达未观察到差异；然而，在心脏中，给予长双歧杆菌使NR3C2的表达相较于对照组显著降低。
图三 长双歧杆菌可防止暴露于CSD小鼠心脏组织因氧化应激而导致DNA损伤
鉴于应激与心脏代谢变化是相互关联的，接下来作者分析了给予长双歧杆菌在慢性社交挫败诱导的心脏氧化应激中所起的潜在作用。对心脏切片的免疫荧光图像分析显示，应激组因氧化应激导致的DNA损伤程度高于对照组，而给予长双歧杆菌可逆转这一情况。为了评估该益生菌是如何发挥这一作用的，检测了心脏中关键的促氧化酶和抗氧化酶的基因表达情况。对促氧化酶的分析表明，长双歧杆菌对NADPH氧化酶4的表达水平没有影响，但可能会提高黄嘌呤脱氢酶的水平。芳香烃受体的激活已被证实可触发心脏中的抗氧化反应，长双歧杆菌的给予有提高其表达的趋势。结果显示，长双歧杆菌的给予显著提高或使所检测的大多数抗氧化酶的表达水平恢复正常，这些抗氧化酶包括超氧化物歧化酶2、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶以及谷胱甘肽还原酶。抗氧化酶超氧化物歧化酶1和核因子E2相关因子2（Nrf2）（触发心脏组织抗氧化防御相关基因表达的主要转录因子）的表达水平未观察到显著变化。然而，对抗氧化酶表达的影响似乎具有更重要的作用，因为给予长双歧杆菌可防止心脏组织受到损伤。
图四 长双歧杆菌作用机制涉及肠道微生物群、免疫系统、神经系统以及它们之间的复杂互动
该研究探讨了青春期小鼠经历CSD后对心理健康（如抑郁和焦虑）及心身代谢共病的影响，并特别关注肠道微生物群在其中的作用。通过引入长双歧杆菌为理解其如何恢复肠-脑轴以及肠道微生物群提供了新的见解，从而缓解CSD带来的不良后果。在青春期这一关键发展阶段，长期暴露于CSD可导致一系列负面的心理效应，包括抑郁样行为和社会回避增加。此外，CSD还可能引发心身代谢异常，例如体重减轻、糖耐量受损等现象。这些变化不仅反映了急性应激反应的即时影响，也揭示了慢性压力对于个体长期健康状态的潜在威胁。长双歧杆菌作为一种有效的心理生物制剂，在缓解CSD所引起的心理和心身代谢问题方面展现了显著的效果。它通过调整肠道微生物群落、调节免疫反应、恢复神经递质水平以及优化肠-脑轴等多个层面的工作来实现这一目标。
综上所述，长双歧杆菌在CSD小鼠模型中展示了对抑郁样和焦虑样行为以及心身代谢紊乱的显著改善作用。其机制主要涉及细菌调节免疫系统和多巴胺能系统的能力。这些发现支持通过针对肠道的干预措施可以调节多巴胺能和免疫系统的相互作用，从而缓解由压力引起的精神疾病和心身代谢并发症。这种干预不仅限于直接的心理或药物治疗，而是提供了一种新的视角，即利用肠道微生物群作为靶点来改善心理健康问题，并且对于那些因早期生活压力而面临更高风险发展成抑郁症和其他相关障碍的年轻人来说尤为重要。同时，这也提示我们，保持健康的肠道微生物环境可能是预防和治疗多种与压力相关的心理和身体疾病的潜在策略之一。
文章来源
https://doi.org/10.1016/j.bbi.2024.12.028
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