引言
你知道世界上最好的医生是谁吗？TA是隐世高手，还是鼎鼎有名？是来自市井，亦或是藏于乡野？是国内专家、还是来自于国际？
这个问题难以拥有一个固定的答案，那位拯救人于肿瘤病痛之间的医生，可能是最好的；这位在关键时刻，用CPR挽救了路人生命的医生，可能是最好的；亦或者是那个在夜深人静之时，在急诊室为孩子降温的医生...
万万名医生如何排名？在笔者看来，每一位心向患者的医生都是最好的。
不过硬要说的话，世界上最好的“医生”应该不是某一个具体的人，而是我们天生的、独有的、不论何时何地都在一直守护着我们的，免疫细胞。
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两员大将组成免疫
抛开一些冗杂的概念，人类的免疫系统，其实大体上就分为两类，先天性以及适应性（即获得性）免疫部分。
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先天性免疫部分
先天性免疫，作为我们身体内置的防御系统，其本质是一种由遗传或自然赋予的免疫能力，这种能力深深嵌入我们的基因代码之中，并非后天学习所得，而是我们与生俱来的保护盾，为我们构筑起抵抗病原微生物的首道防线。
其显著特点在于非特异性、反应迅速且广泛覆盖。
先天性免疫系统之下，物理与化学屏障的作用不容小觑。
皮肤、黏膜、毛发等构成了一道道坚实的物理屏障，而胃酸、眼泪、粘液等则形成了有效的化学屏障。它们共同协作，或阻挡、或破坏，有效抵御着病原体的入侵。
与此同时，归属于先天性免疫系统的巨噬细胞与中性粒细胞等吞噬细胞，则能够识别并吞噬病原体，通过胞内消化过程将其彻底消灭。
值得一提的是，先天性免疫细胞还具备释放细胞因子与趋化因子的能力。这一过程能够引发局部炎症反应，吸引更多的免疫细胞前往感染部位，共同构建起抵御病原体的强大防线。
虽然先天性免疫系统与生俱来，没有所谓的“学习”，但它也不愚蠢，它不是只会采用一个固定的范式面对人体可能遭受的敌人：先天性免疫细胞通过模式识别受体（PRRs）能够精确识别病原体相关的分子模式（PAMPs），如细菌的脂多糖、病毒的核酸等，从而迅速启动相应的免疫应答。
先天性免疫系统的发现可以追溯到19世纪末，当时科学家们开始认识到皮肤和粘膜等物理屏障的重要性。随着时间的推移，科学家们逐渐揭示了巨噬细胞、中性粒细胞等细胞在先天性免疫中的作用。
真正的“先天免疫革命”在1989年左右开始，由Charles Janeway提出了上文所说的“模式识别受体”（PRR）。
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适应性免疫部分
适应性免疫，也称为特异性免疫或获得性免疫，是人体免疫系统的重要组成部分，它提供了一种针对特定病原体的防御机制。
适应性免疫的核心在于其能够识别并记忆特定的外来威胁，如病毒、细菌或其他病原体，然后产生针对性的免疫反应以清除这些威胁，并在将来再次遇到相同威胁时能够迅速有效地应对。
具体来说，当病原体进入体内，它们会被免疫系统的先天免疫部分首先识别和攻击，这是非特异性的防御反应，对所有病原体都有一定的防御效果。可惜的是，先天免疫反应通常不足以完全清除病原体，特别是对于那些能够逃避或抑制先天免疫的病原体。这时，适应性免疫的作用就显得尤为重要。
通过B细胞和T细胞，适应性免疫部分发挥作用。
B细胞负责产生抗体，这些抗体是能够识别并结合到病原体表面的特定分子（抗原）的蛋白质。一旦抗体与抗原结合，它们可以中和病原体，阻止其感染更多的细胞，或者标记病原体以便其他免疫细胞识别和摧毁。
T细胞则直接参与细胞免疫反应，它们可以识别并杀死被病原体感染的细胞，或者帮助激活和调节其他免疫细胞，包括B细胞。
适应性免疫还有一个关键特性，就是其记忆能力。当B细胞和T细胞遇到特定的抗原后，它们中的一些会转化为记忆细胞。这些记忆细胞能够在体内长期存在，一旦再次遇到相同的抗原，它们能够迅速激活并产生更快速、更强烈的免疫反应，这就是疫苗工作原理的基础。
适应性免疫系统的发现则与20世纪中叶的免疫学研究密切相关。
1950年代，Frank Macfarlane Burnet提出了克隆选择理论，解释了B细胞和T细胞如何特异性识别抗原。随后，James Gowans和Lucia Leuci发现了淋巴细胞的循环，进一步加深了我们对适应性免疫系统的理解。
1960年代，Robert A. Good和Baruj Benacerraf的工作揭示了主要组织相容性复合体（MHC）在T细胞识别中的作用，为适应性免疫的研究奠定了基础。
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大将手下的若干免疫细胞们
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先天性免疫系统中的免疫细胞
在先天性免疫系统中，巨噬细胞无疑是其中的佼佼者。它们作为免疫系统的“清道夫”，不仅具备强大的吞噬功能，能够吞噬和消化病原体、衰老细胞和异物等，还积极参与免疫调节，通过分泌细胞因子等信号分子，协调其他免疫细胞的功能，共同抵御外来侵袭。
自然杀伤细胞（NK细胞）则是另一类重要的先天性免疫细胞，它们无需预先致敏，即能迅速识别并杀伤肿瘤细胞和被病毒感染的细胞，通过释放穿孔素、颗粒酶等杀伤性物质，直接破坏目标细胞的细胞膜，实现精准打击。
而树突状细胞（DC细胞）则扮演着抗原提呈的重要角色，它们能够摄取、加工并呈递抗原给T细胞，从而启动特异性免疫反应，成为连接先天性免疫和适应性免疫的桥梁。
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适应性免疫系统中的免疫细胞
适应性免疫系统中，T细胞和B细胞是两大核心力量。T细胞在细胞免疫中发挥着关键作用，它们能够识别并直接杀伤被感染的细胞或癌细胞，同时分泌细胞因子，调节免疫反应。
T细胞家族庞大，包括辅助性T细胞、细胞毒性T细胞等多个亚群，它们各自在适应性免疫应答中发挥不同的作用，共同维护机体的健康。
而B细胞则主要负责体液免疫，它们能够产生抗体来中和或清除病原体。当B细胞识别到特定抗原时，会迅速增殖并分化为浆细胞，浆细胞产生大量抗体释放到血液中，形成一道坚实的免疫屏障，阻止病原体的进一步扩散。
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跨系统的免疫细胞们
另外，还有一些免疫细胞，它们没有特定的免疫归属，而是跨系统进行合作的。
在跨系统的免疫细胞中，中性粒细胞以其数量众多和反应迅速而著称。它们在急性感染中发挥着重要作用，能够迅速吞噬和杀灭病原体，并通过释放炎症因子等机制参与免疫调节。
嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞则主要参与抗寄生虫感染和过敏反应等过程，它们通过释放组胺等介质参与免疫应答，调节机体的免疫状态。
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基于免疫细胞的免疫细胞疗法
目前，基于各种免疫细胞，人类已在免疫细胞疗法领域取得了显著的突破。
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肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）疗法
TIL疗法是一种高度个性化的免疫细胞治疗方法，其核心原理在于激发患者自身免疫系统的力量来对抗癌症。
具体而言，该疗法会从患者的肿瘤组织中提取出肿瘤浸润性淋巴细胞，这些淋巴细胞是免疫系统的“侦察兵”和“战士”，它们天然地存在于肿瘤微环境中，具有识别和攻击癌细胞的潜力。
在实验室中，科学家们会对提取的TIL细胞进行精心的筛选和扩增，然后通过一系列先进的生物技术手段，使其在数量上大幅增加。经过数周的培养，数十亿个经过强化的TIL细胞被制备出来，这些细胞被重新回输到患者体内，形成一支强大的“抗癌大军”。
回输后的TIL细胞凭借其对癌细胞抗原的记忆和识别能力，能够精准地找到并攻击肿瘤细胞，从而引发一系列免疫反应，破坏癌细胞的结构和功能，抑制肿瘤的生长和扩散。
全球首款肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi于2024年2月获FDA加速批准上市，用于治疗PD-1/PD-L1抗体治疗后进展的黑色素瘤。该疗法在临床试验中取得了令人瞩目的成果，显著延长了患者的生存期。
新英格兰医学杂志（NEJM）曾报道，一例结直肠癌四期患者通过手术治疗+TIL疗法，不但原病灶消失了，转移到肺部的7个新病灶也都完全消失了。
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嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法
CAR-T疗法是一种通过基因工程技术改造患者自身T细胞，使其能够精准识别并攻击肿瘤细胞的治疗方法。CAR-T细胞在体外经过基因修饰，使其表面表达能够特异性识别肿瘤细胞抗原的嵌合抗原受体，从而赋予T细胞更强的抗肿瘤能力。这些经过改造的T细胞在体外扩增后，被回输到患者体内，发挥抗肿瘤作用。
CAR-T细胞疗法在治疗血液肿瘤方面取得了显著成效，如急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤等，其中，最出名的案例莫过于艾米丽的故事。
美国小女孩艾米丽五岁时不幸患上急性淋巴白血病，通过CAR-T细胞疗法治疗后，她体内的癌细胞被清除了，目前已无肿瘤生存超过十年。
国内中南大学王维教授团队在CAR-T免疫细胞治疗晚期肝癌方面取得突破。63岁患者在接受CAR-T免疫细胞治疗后，体内的肝脏肿块明显缩小，淋巴结转移灶消失，目前已经恢复劳动能力。
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细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）疗法
CIK疗法是一种利用多种细胞因子诱导的杀伤细胞来对抗肿瘤的治疗方法。
CIK细胞是一群由淋巴细胞与重组人IFN-γ、IL-2等细胞因子共培养产生的异质免疫细胞群，包括NK细胞、NKT细胞和细胞毒T细胞等。这些细胞具有强大的抗肿瘤活性，能够直接杀伤肿瘤细胞，并通过分泌细胞因子来激活和增强机体的免疫系统。
一项对230名患者进行的多中心随机III期试验表明，与标准治疗组相比，注射CIK细胞显著延长了14个月的中位无复发生存期（RFS）。
此外，另一项对410名肝细胞癌患者的大型回顾性研究证实，与仅接受手术的患者相比，接受手术联合CIK细胞治疗的患者显著增加了总生存期（OS）。
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T细胞受体（TCR-T）疗法
TCR-T疗法是一种通过基因工程技术改造患者自身T细胞，使其能够表达特异性识别肿瘤细胞抗原的T细胞受体（TCR），从而增强T细胞的抗肿瘤能力。TCR-T细胞能够更精准地识别肿瘤细胞表面的特定抗原，并引发强烈的免疫反应，达到治疗肿瘤的目的。
Immunocore Holdings plc公司开发的Kimmtrak是全球首个获得批准的TCR-T疗法，最早于2022年1月26日获得了FDA的批准。
Kimmtrak是一款靶向gp100的TCR与靶向CD3的scFv的融合蛋白，用于治疗HLA-A*02:01基因型、转移性或不可切除的葡萄膜黑色素瘤。目前，Kimmtrak已在包括美国、欧盟、加拿大、澳大利亚和英国等在内的30多个国家获批。
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自然杀伤细胞（NK）疗法
NK细胞是人体内重要的免疫细胞之一，具有直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的能力。NK细胞疗法通过输注体外扩增的NK细胞来增强患者的抗肿瘤免疫反应，达到治疗肿瘤的目的。
CCTV-10《科技之光》栏目曾报道，杭州某公司58岁总经理唐女士因免疫力低下导致亚健康状态，通过回输自身NK细胞后，身体的免疫力得到提高，精力得到了改善，亚健康状态消失。
End
写在文末
免疫系统总是会站在我们人类这边，它忠诚、高效，值得在排行榜上有名。