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紧随HER2低表达研究热点，引领未来探索新趋势。
基于新型ADC药物的突破性成果，HER2低表达已经成为乳腺癌新的靶向治疗亚型，围绕这一领域开展的临床和病理研究不断涌现，备受领域学者重点关注。2024年12月10-13日，第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）盛大召开。大会公布了DESTINY-Breast06研究额外分析数据（摘要号：LB1-04）[1]、一项评估HER2判读一致性的病理分析（摘要号：P3-09-20）[2]以及TUXEDO-4研究设计（摘要号：P3-08-21）[3]等诸多进展，为领域学者展现了HER2低表达乳腺癌领域的前沿信息。医学界肿瘤频道特邀中山大学孙逸仙纪念医院赵健丽教授结合相关研究进展阐述重要观点，以期为领域学者提供参考和借鉴。
Q1：DB06研究证实了T-DXd在既往接受过≥1线内分泌治疗的HR+/HER2低表达或HER2超低表达晚期乳腺癌中的治疗获益，2024年SABCS大会公布了DB06研究额外分析数据，能否请您结合最新成果，谈谈T-DXd在CDK4/6抑制剂经治人群中的治疗地位？
赵健丽 教授
赵健丽教授：随着CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗和晚期解救治疗领域的广泛应用，临床上越来越多的会面对CDK4/6抑制剂经治人群。如何为这类患者制定合理的后续治疗策略，已成为当前临床上的热点探讨话题。
尽管靶向联合内分泌疗法在CDK4/6抑制剂经治人群中取得了系列重要突破，但是持续抑制雌激素受体（ER）通路的抗肿瘤疗法更适用于内分泌治疗敏感人群。而对于内分泌难治患者，主要依赖于化疗的总体获益并不理想，并且不良反应发生率较高。新型ADC药物的出现，为这类患者带来了新的治疗希望。
DB04研究纳入了88.7%既往在转移性疾病阶段接受过1-2线化疗且内分泌难治的HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者，其中超过70%接受过CDK4/6抑制剂治疗，T-DXd能为其带来长达10.1个月的中位无进展生存期（PFS，BICR评估），达到研究主要终点 [4] 。并且CDK4/6抑制剂经治人群具有一致获益趋势，其中位PFS是化疗组的近2倍（10.0个月 vs 5.4个月，HR=0.55） [5] 。该研究奠定了T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌患者中的标准治疗地位。
DB06研究则探索了T-DXd在HR+/HER2低表达或HER2超低表达晚期乳腺癌中更前线应用的治疗获益，入组患者既往未曾接受过晚期化疗，CDK4/6抑制剂经治人群占比88.6%。该研究中T-DXd能为HER2低表达和HER2超低表达患者带来一致PFS获益（13.2个月） [6] ，支持了T-DXd作为既往接受过≥1线内分泌治疗的HR+/HER2低表达或HER2超低表达晚期乳腺癌的标准治疗选择。
2024年SABCS大会公布了DB06研究额外分析数据 [1] ，不管既往CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗至疾病进展的时间（TTP）如何，T-DXd均优于化疗组（TTP＜6个月，14.0个月 vs 6.5个月；TTP为6-12个月，13.2个月 vs 6.9个月；TTP>12个月，12.9个月 vs 8.2个月），与意向治疗（ITT）人群具有一致获益趋势。并且在TTP＜6个月（疾病快速进展）亚组中，观察到PFS风险比（HR）仅为0.38，提示T-DXd针对内分泌难治患者具有出色疗效，或能弥补以内分泌为基础的治疗方案以及化疗在这类人群中的不足之处。
图1. 按照不同TTP以及原发性或继发性内分泌耐药进行分层的PFS结果
并且在原发性（12.4个月 vs 6.6个月，HR=0.57）和继发性内分泌耐药（13.2个月 vs 9.5个月，HR=0.68）患者中，T-DXd相比化疗同样具有与ITT人群一致的PFS获益趋势。事实上，内分泌耐药的发生是一个连续过程，该研究中不同TTP亚组的分层原则与原发性/继发性内分泌耐药的定义存在重合。这些共同提示，T-DXd的获益人群无需考虑既往内分泌治疗敏感性，或作为CDK4/6抑制剂一线经治人群的重要后续治疗选择。
不仅如此，在ITT（20.3个月 vs 14.7个月，HR=0.62，P<0.0001）和不同TTP亚组人群中，均观察到T-DXd相比化疗具有第二次无进展生存期（PFS2）改善。这表明T-DXd针对CDK4/6抑制剂一线经治人群的治疗获益能延续到后线，为患者带来持续的长期生存改善，再次验证了T-DXd前线治疗的获益优势。
图2. ITT和不同TTP亚组人群中的PFS2结果
总之，DB06研究额外分析表明，不管患者对既往CDK4/6抑制剂一线治疗的敏感性如何，均能从T-DXd治疗中获得PFS改善，研究结果进一步支持T-DXd作为CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2低表达或HER2超低表达晚期乳腺癌患者的标准二线治疗选择。
Q2：本次SABCS大会公布了一项在转移性乳腺癌样本中，重新评估HER2 IHC评分为0或1+患者中HER2超低表达（IHC 0存在细胞膜染色）患者的比例，以及观察者之间或内部、重新评分/初始评分一致性的研究新进展，能否结合相关结果谈谈这对于临床实践的重要启示？
赵健丽 教授
赵健丽教授：既往DAISY研究表明[7]，T-DXd对部分HER2 IHC 0乳腺癌患者具有一定疗效，最佳客观缓解率达到29.7%。提示IHC 0人群并不是HER2完全不表达，而是存在部分患者为HER2微弱表达。DB06研究纳入经地方实验室判读为HER2 IHC 0且在中心实验室判读为HER2低表达或HER2超低表达的人群，结果表明这两部分患者接受T-DXd治疗具有一致获益趋势[6]，进一步强调了从HER2 IHC 0中区分出HER2低表达和HER2超低表达的重要性。事实上，DB06研究病理分析结果也显示[8]，当地实验室判读为IHC 0的患者中，64%经中心实验室判读为HER2低表达或HER2超低表达。并且本次SABCS大会公布的这项研究具有类似的结果[2]，初次判读为IHC 0的组织样本中，分别有28.3%和37.5%的样本被重新判读为HER2超低表达和IHC 1+。这些共同提示，临床上IHC 0病例可能被重新判读为HER2低表达或HER2低表达，从而获得T-DXd的靶向治疗机会。
图3. 重新判读后的HER2状态评分
鉴于IHC旨在区分HER2 IHC 3+与其他HER2表达水平，对于HER2低表达或者HER2超低表达的识别存在局限。这可能一定程度上影响病理学家对于HER2较低表达水平样本的判读准确性和可重复性。既往DB04研究中当地实验室和中心实验室之间HER2低表达的判读一致性为78% [9] ，DB06研究中这一比例为77.8%（HER2超低表达未计算） [8] 。本次SABCS大会公布的这项研究也表明 [2] ，病理学家在HER2判读方面存在一定的不一致性，具体而言，3位病理学家之间初始评分的判读一致性为中等到较高水平（61.2%-86.5%），而病理学家内部的一致性相对较高（84.7%-88.2%）；病理学家重复评分与初始评分之间的一致性为中等（70.8%）。并且本研究还揭示，与重新评分为HER2超低表达（7.5分钟）或IHC 1+（7.0分钟）的样本相比，重新评分为HER2 IHC 0（无膜染色）的样本的中位判读时间更短(5.7分钟)。
图4. 病理学家配对比较的HER2 IHC评分一致性
图5. 根据OPA和Cohen κ描述的病理学家内部一致性
图6. 根据OPA和Cohen κ描述的重新评分与初始评分之间的一致性
图7. 重新阅片/判读的中位时间
总之，HER2判读的不一致性以及HER2超低表达和HER2低表达阅片评分时间的延长趋势，共同强调了提升病理学家HER2判读一致性的重要性。在仍旧需要依赖IHC进行HER2蛋白检测的当下，标准化的判读流程、额外培训等都是行之有效的重要方式。《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》（以下简称“2024版HER2指南”） [10] 明确指出细胞膜染色判读应遵循“显微镜放大倍数法则”，当结果接近阈值，评分难以确定时，可咨询第二位病理医师的判读意见综合评估（证据质量：高，推荐强度：强），新版指南的更新为临床实践提供了重要指导和借鉴。当然，我们也希望未来能涌现如人工智能（AI）辅助IHC判读，以及更多新型的定量检测方法等，以进一步改善HER2判读的准确性和可重复性。
Q3：乳腺癌脑转移一直是临床治疗难题，HER2低表达乳腺癌约占总体乳腺癌的半数，脑转移患者基数大，面临较大未被满足的临床需求。本次SABCS大会呈现了T-DXd在HER2低表达乳腺癌脑转移中探索的TUXEDO-4研究设计方案，能否请您分享对于该研究有哪些期待？
赵健丽 教授
赵健丽教授：乳腺癌是导致女性脑转移瘤的第二大原因，目前在HER2阳性乳腺癌中，新型ADC药物、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等抗HER2靶向治疗在乳腺癌脑转移治疗中取得了系列重要突破。诸如TUXEDO-1、DESTINY-Breast12研究共同表明，T-DXd在伴活动性脑转移或软脑膜转移的HER2阳性乳腺癌患者中显示出卓越疗效。在HER2阳性稳定性脑转移患者中，T-DXd的优异表现也得到了多项研究证实。2023年ESMO转移性乳腺癌指南[11]已推荐T-DXd为HER2阳性晚期乳腺癌无、未知或伴稳定性脑转移患者二线治疗的唯一推荐方案，并作为不适合局部治疗的活动性脑转移患者二线治疗的推荐方案，充分肯定了T-DXd在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中的治疗价值。
HER2低表达乳腺癌约占总体乳腺癌的半数，并且约15%的HER2低表达转移性乳腺癌患者合并脑转移[12]，这部分脑转移患者基数大，尤其是活动性脑转移患者预后差，面临较大未被满足的临床需求。DB04和DB06研究已经充分证实了T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌中的治疗获益，其中DB04研究脑转移亚组分析显示[13]，对于基线无症状脑转移患者，T-DXd的最佳颅内缓解率为25%，其中CR率高达16.7%，BICR评估的中位CNS-PFS达到9.7个月，中位OS为16.7个月。该研究成果证实了T-DXd在HER2低表达乳腺癌伴脑转移患者中的治疗潜力。
本次SABCS大会中公布了TUXEDO-4研究设计方案[3]，这是一项国际、多中心、单臂、Simon两阶段、II期临床试验，旨在评估T-DXd在HER2低表达乳腺癌伴活动性脑转移患者中的疗效和安全性。期待研究结果早日披露，进一步丰富T-DXd在HER2低表达乳腺癌伴脑转移人群中的疗效数据，为更多患者解决脑转移治疗难题。
图8. TUXEDO-4研究设计
小结
总体而言，HER2低表达在乳腺癌诊疗领域的重要性日益凸显，相关研究成果不断涌现。上述研究涵盖了疗效数据、病理检测以及脑转移探索，展现了HER2低表达乳腺癌领域的探索新风向，具有重要临床价值。期待随着更多研究的深入探索和证据的不断积累，能够谱写HER2低表达乳腺癌诊疗新篇章。
专家简介
赵健丽 教授
中山大学孙逸仙纪念医院 乳腺内科
中山大学医学博士，副主任医师， 硕士生导师
中山大学孙逸仙纪念医院乳腺内科副主任
中山大学孙逸仙纪念医院深汕院区乳腺内科主任
中山大学孙逸仙纪念医院临床研究中心副主任
中山大学孙逸仙纪念医院临床研究中心设计部常务副主任
CSCO乳腺癌规范化诊疗大赛 全国总冠军
广东省老年保健协会乳腺癌整合治疗专委会主任委员
广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科管理分会副主任委员
主持国自然项目, 中国抗癌协会临床研究项目,
CSCO临床研究项目, 逸仙培育临床研究项目
设计并主持晚期乳腺癌及早期乳癌多中心临床研究6项
参与全球/全国多中心I期、II/III期临床研究十余项
2012年 IUPUI Simon Cancer Center访问学习
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参考文献：
[1]Bardia A, Hu XC, Dent R, et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) by pace of disease progression on prior endocrine-based therapy: additional analysis from DESTINYBreast06. 2024 SABCS. LB1-04.
[2]Krishnamurthy S, Lam C, Luo LL, et al. Re-evaluation of Human Epidermal Growth Factor Receptor (HER2) Immunohistochemistry (IHC) 0 or 1+ in Metastatic Breast Cancer (mBC) Samples to Characterize the Proportion of HER2-ultralow (IHC 0 With Membrane Staining). 2024 SABCS.P3-09-20.
[3]Marhold M, Vaz-Batista M, Gión M, et al. Trastuzumab-deruxtecan in HER2-low metastatic breast cancer patients with newly diagnosed or progressing brain metastases: The TUXEDO-4 phase II trial. 2024 SABCS.P3-08-21.
[4]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.
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[6]Bardia A, Hu X, Dent R, et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2024 Sep 15.
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[8] Salgado RF, Bardia A, Curigliano G,et al. HER2-low and HER2-ultralow status determination in tumors of patients with hormone receptor–positive metastatic breast cancer in DESTINY-Breast06. 2024 ESMO. LBA21.
[9]Prat A, Modi S, Tsurutani JJ, et al. Determination of HER2-low status in tumors of patients with unresectable and/or metastatic breast cancer in DESTINY-Breast04. 2022 SABCS. HER2-18.
[10]《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》
[11]Curigliano G, Castelo-Branco L, Gennari A, et al. ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines, v1.1 May 2023.
[12]Jin J, Li B, Cao J, et al. Analysis of clinical features, genomic landscapes and survival outcomes in HER2-low breast cancer. J Transl Med. 2023 Jun 1;21(1):360.
[13]Tsurutani J, Jacot W, Yamashita T, et al. Subgroup analysis of patients (pts) with HER2-low metastatic breast cancer (mBC) with brain metastases (BMs) at baseline from DESTINY-Breast04, a randomized phase III study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice (TPC). 2023 ESMO 388P.
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