导读
近日，广东药科大学药学院梅文杰团队在药物化学领域顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry （中科院1区，IF: 6.8）在线发表了一篇题为“Discovery of Arene Ruthenium(II) Complexes as Potential VEGF Inhibitors for Glioblastoma Metastasis Suppression”（《发现芳烃钌(II)复合物作为胶质母细胞瘤转移抑制的潜在VEGF 抑制剂》）的论文，该论文还被选为本期封面论文。该研究创新性地介绍了一类新的芳烃钌(II)配合物，这类化合物可以选择性结合并稳定血管内皮生长因子（VEGF）的G-四链体DNA诱导DNA损伤，并调控AKT/PI3K/mTOR信号通路诱导胶质母细胞瘤细胞发生自噬，从而抑制胶质母细胞瘤的增殖和转移。因此，芳烃钌(II)配合物有望被开发为一款新型胶质母细胞瘤抑制剂，对临床治疗胶质母细胞瘤具有重要意义。
芳烃钌(II)配合物有着独特的“钢琴凳”结构与优良的生物活性，因此被作为具有高活性低毒性的抗肿瘤药物候选分子而得到广泛研究。
本研究以VEGF G-四链体DNA为靶点，设计合成了一系列不同给电子和吸电子取代基修饰的芳烃钌(II)配合物，应用DFT计算和系列细胞生物学试验，系统地研究了化合物的理化性质与抗肿瘤活性，并创新性地应用体外细胞试验结合体内血管被荧光蛋白标记的转基因斑马鱼模型用于肿瘤诱导新生血管抑制剂进行可视化高通量筛选，结果发现化合物6具有良好的体内体外抑制血管生成的作用。
图1. 芳烃钌(II)配合物6体内体外抑制肿瘤诱导新生血管生成的作用。
此外，本研究还首次应用显微注射技术构建了胶质母细胞瘤的斑马鱼原位移植瘤模型，并用于快速筛选能有效穿透血脑屏障且有效抑制胶质母细胞瘤体内转移的候选分子。
图2. 芳烃钌(II)配合物6体内抑制胶质母细胞瘤的斑马鱼原位移植瘤转移的功效。
进一步的研究发现，芳烃钌(II)配合物6表现出了较高的抗肿瘤活性，能够通过调节PI3K/AKT/mTOR信号通路触发肿瘤细胞自噬，而且能够结合并稳定VEGF G-四链体DNA，从而诱导胶质母细胞瘤细胞发生DNA损伤。至此，该研究发现了一种可以有效抑制U87-MG胶质母细胞瘤细胞的增殖和转移的潜在抑制剂，其能有效穿透血脑屏障，为胶质母细胞瘤的治疗提供了一种新的治疗策略。
图3. 芳烃钌(II)配合物6选择性结合并稳定VEGF G-四链体DNA，诱导DNA损伤，调控PI3K/AKT/mTOR信号通路，诱导胶质母细胞瘤细胞自噬，从而抑制胶质母细胞瘤细胞侵袭转移的作用机制
据悉，梅文杰教授团队长期致力于肿瘤靶向药物与肿瘤早期诊断分子探针的相关研究，设计开发了一系列具有良好抗肿瘤活性的候选分子与发光性能良好的肿瘤靶向荧光探针，并积极推进相关科研成果的应用转化。上述工作依托广东省分子探针与医学影响工程技术中心的研究平台，并得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广州市科技计划项目等多项项目的资助。
来源：广东药科大学