*仅供医学专业人士阅读参考

乳腺癌中常见的HER2基因异常，在非小细胞肺癌中是怎样的？

说到表皮生长因子受体2（ERBB2/HER2），我们最先想到的大概是乳腺癌，HER2是乳腺癌重要的驱动基因。不过，目前在非小细胞肺癌（NSCLC）中，HER2也是一种重要的分子亚型。

肺癌是最常见的恶性肿瘤，NSCLC发生率约占所有肺癌的85%。针对特定分子变异的靶向治疗，如表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）等驱动基因的靶向治疗进展迅速，改善了NSCLC患者的预后和生活质量。与化疗相比，靶向治疗延长了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。因此，积极探索肺癌靶向治疗，寻求有效靶点成为目前NSCLC治疗的目标之一[1]。

HER2是ERBB/HER家族中的一种酪氨酸激酶受体，与EGFR等其他家族成员一起激活下游信号传导。HER2基因异常与许多上皮细胞癌症的恶化程度密切相关，其肿瘤表现出较强的转移能力和浸润能力，对化疗的敏感性较差，且易复发。在NSCLC中，HER2变异的患者生存期较一般患者短[2]。

目前NSCLC驱动基因靶向治疗进展迅速。作为驱动基因，NSCLC中HER2基因异常频率相对于EGFR较低，但其肿瘤驱动机制明确且对部分靶向药物敏感，因此成为了当前的研究热点。

什么是HER2变异？

HER2基因位于人染色体17q21,是编码185 KD的跨膜糖蛋白(p185)。其编码的HER2蛋白由胞外配体结合域、跨膜域和胞内域组成。至今仍未发现HER-2的特异性配体，须与家族其他成员形成异源二聚体，其他成员的配体通过异二联体相互作用激活EGFR、HER3或HER4激酶，经受体磷酸化来激活下游信号传导通路（如Ras-Raf-Mek-MAPK、PI3K-Akt-mTOR等），进而参与细胞的离子交换、基因表达、DNA合成等过程[3]。

HER2基因异常的NSCLC是一种独特的分子亚型，在NSCLC中HER2基因异常有三种发生机制，即基因突变（1%-4%），基因扩增（2%-5%）和蛋白质过表达（2%-30%）[2]。

NSCLC中的HER2基因异常主要表现为基因扩增和突变（主要为20号外显子插入突变）两种形式。HER2 突变和扩增与女性、亚洲种族、非吸烟状态以及分化较差的腺癌组织学特征有一定相关性。胸膜浸润常见于HER2扩增和HER2过表达型NSCLC，而据报道，高达47%的HER2突变型NSCLC患者中枢神经系统（CNS）受累[2]。

HER2变异的三种类型

▌HER2突变

影响激酶结构域的20号外显子插入是最常见的HER2突变（96%），类似于EGFR 20号外显子突变（非T790M突变），对第一代和第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药。与EGFR插入突变相比，HER2插入突变的异质性更小，超过83%的病例为12 bp插入，导致氨基酸YVMA在密码子775处重复，因此称为A775_G776insYVMA插入/重复[2]。

在HER2 20号外显子插入突变，以p.A775_G776insYVMA多见，还包括p.G776>VC、p.P780_Y781insGSP、p.V777_G778insCG、p.M774delinsWLV、p.G776>LC和点突变p.L755S、p.G776C和p.V777L。值得注意的是，在YVMA突变诱导的基因组变化中，2326-2337（TACGTGATGGCT）尚未在亚洲患者中描述过[1,2]。

此外，HER2 20号外显子突变还包括点突变，如L755S和G776C，占所有已鉴定HER2突变的8%-10%。同时，HER2突变和其他致癌驱动因素是相互排除的，如EGFR、ALK等。

▌HER2扩增和过表达

由于目前几种可用的检测方法以及每种方法对 HER2 阳性的不同定义，HER2 扩增和过表达之间的鉴定和区别仍有待商榷。

在乳腺癌中，HER2过表达通常与HER2扩增一起发生，但这种共发生尚未在肺癌中得到证实。NSCLC细胞系中HER2的表达水平低于乳腺癌，其过表达的机制也不同。虽然乳腺癌细胞系在大多数情况下由于基因扩增而过度表达HER2，但这种情况在NSCLC中很少发生。

研究发现，大多数HER2扩增的NSCLC患者是男性和有吸烟史的人，大多数HER2突变NSCLC患者是女性和从未吸烟的人[4]。

如何治疗和检测HER2基因？

当前，临床研究中治疗有效的患者HER2改变形式均为突变，目前尚未发现HER2扩增在NSCLC中有效的靶向药物。并且在HER2突变的患者中，不同的突变位点及类型，对靶向治疗的反应亦不相同。

目前，靶向HER2受体的药物主要有四类：

  • 小分子TKI：例如阿法替尼，吡咯替尼以及poziotinib等，与HER2细胞内酪氨酸激酶结构结合，直接抑制PI3K途径激活；

  • 单克隆抗体：例如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，在胞外域与HER2结合，通过抑制下游信号通路、抗体依赖的细胞毒作用以及二聚化的抑制发挥抗肿瘤作用；

  • 抗体偶联药物（ADC）：如T-DM1和DS-8201，同样在胞外域与HER2结合，通过在HER2变异肿瘤细胞附近释放高度细胞毒性剂而显示出靶向细胞毒性；

  • 双特异性抗体：如ZW25，可以靶向HER2的以上细胞外区域[5]。

疗效方面，ADC类药物展示了一定的疗效。在18例既往接受的全身性疗法的中位数量为2种的HER2扩增或突变的肺腺癌中，T-DM1的客观缓解率（ORR）为44%（95%CI: 22%-69%），达到了主要研究终点。在HER2外显子20插入、跨膜和细胞外结构域点突变（A775_G776insYVMA, G776delinsVC, V659E, S310F）的患者中可以观察到疾病缓解[1]。在DS-8201的相关研究中，入组了42例患者， 其中90.5%伴随HER2激酶结构域突变，其ORR为61.9%（95%CI: 45.6%-76.4%）[1]。

而阿法替尼的一项真实世界研究，揭示了HER2基因异常肺癌具有显著的异质性。研究中纳入32例多线治疗失败后接受阿法替尼治疗的HER2基因异常肺癌患者，总体ORR和疾病控制率（DCR）分别为16%和69%。进一步将不同HER2基因异常类型细分发现，A775_G776insYVMA突变类型的患者阿法替尼的ORR为0%（0/14），DCR为35.7%，而G778_P780dup或G776delinsVC突变类型的患者中阿法替尼的有效率则为40%（4/10），DCR为100%。这一数据为阿法替尼在治疗HER2突变的NSCLC中筛选出可获益的靶点，也证实了HER2基因异常型肺癌具有显著的异质性[1]。

突变位点的精准筛选有望大幅度提升HER2抑制剂在人群中的有效率，同时高质量的基因检测是精准筛选患者人群、继而决定治疗策略的基础。检测方面，在NSCLC中，HER2基因突变的检测方法有多种，但目前尚未建立金标准。在目前的实验室检测方法中，HER2扩增使用荧光原位杂交方法（FISH）或二代测序（NGS）；HER2突变可用Sanger测序、扩增阻滞突变系统聚合酶链式反应（ARMS PCR）或者NGS[1]。

近年来，随着技术的不断进步，对于HER2靶向治疗的不断探索，不断增多针对该靶点药物的选择，使得更多种的药物在进行临床实验，给肿瘤患者带来希望。未来，还需从精准治疗的角度出发，寻找不同HER2抑制剂有效的HER2突变类型，从而帮助患者达到更佳的治疗效果。

精彩资讯等你来

参考文献：

[1] 孔令平 钟殿胜,晚期非小细胞肺癌HER2基因突变靶向治疗进展[J]中国肺癌杂志2020 23（12）

[2] M. Riudavets，et,al.Targeting HER2 in non-small-cell lung cancer (NSCLC): a glimpse of hope? An updated review on therapeutic strategies in NSCLC harbouring HER2 alterations.ESMO Open. 2021 Oct; 6(5): 100260.

[3] KrishnamurtiU, Silverman JF. HER2 in breast cancer: a review and update. Adv Anat Pathol.2014;21(2):100-107. doi:10.1097/PAP.0000000000000015

[4]Li B.T., Ross D.S., Aisner D.L. HER2 amplification and HER2 mutation are distinct molecular targets in lung cancers. J Thorac Oncol. 2016;11(3):414–419.

[5] 禚孝丽，等HER2基因改变的非小细胞肺癌靶向治疗和临床病理特征研究进展[J]，中华肿瘤防治杂志2021，28（20）

*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点