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MNDA在B细胞非霍奇金淋巴瘤中如何表达？具有怎样的价值？
髓系核分化抗原（MNDA）最初在人早幼粒细胞系中被检测到，并被用作髓系肿瘤的标志物。随着研究的深入，MNDA现已在临床实践中被视为MZL的诊断性标志物，但在其他B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的鉴别诊断中的作用，以及在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的临床病理意义，目前尚未完全明确。最近发表在Diagnostic Pathology的一项研究[1]全面探讨了MNDA在B-NHL中的表达，以及其诊断价值，以期为临床提供更准确的鉴别诊断依据。
图1：研究封面截图
MNDA表达及其在B-NHL鉴别诊断中的价值：1293例大规模病例的综合分析
本研究纳入了2018年9月~2021年1月在复旦大学附属肿瘤医院病理科确诊的1293例不同亚型的B-NHL病例及338例反应性淋巴组织增生（RLH）病例。所有病例均经过两名经验丰富的病理学家依据世界卫生组织（WHO）对造血和淋巴组织肿瘤的最新分类标准进行复审。采用免疫组织化学技术检测患者中MNDA的表达情况，比较了不同亚型B-NHL中MNDA表达的差异。
RLH患者中的MNDA表达
在本研究中，研究者选取了338例RLH病例作为对照组，其中98例源自淋巴结，而240例源自结外器官，涵盖了扁桃体、胃、肠、眼眶、肺、鼻咽、唾液腺、脾脏、胸腺、膀胱和睾丸等多个部位。免疫组织化学（IHC）染色结果显示，MNDA在RLH病例中的表达水平大多为中等，主要定位于反应性滤泡的边缘和套区，偶尔位于淋巴细胞中滤泡间区域，而B细胞中的生发中心未显示出明显的MNDA染色。尤为重要的是，滤泡间区域的组织细胞和粒细胞对MNDA呈现出强烈的阳性反应，这或许可以作为明显的内部对照。
图2：RLH患者中的MNDA表达
MZL患者中的MNDA表达
在本研究中，MNDA在65.9%（437/663）的MZL病例中表达，且三种MZL亚型均呈现MNDA弥漫性阳性，染色强度中等。具体而言，MNDA表达频率在结外黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤/EMZL）（370/564，65.6%）与结节性MZL（NMZL）（62/94，66.0%）中没有统计学差异（p=0.947）。此外，MNDA在5例脾边缘区淋巴瘤（SMZL）中弥漫性表达。
值得注意，MNDA的表达在浆细胞样分化的MZL患者（18/51，35.3%）中低于无浆细胞样分化的MZL患者（352/513，68.6%）（p<0.001）。在浆细胞样分化明显的患者中，MNDA染色仅在肿瘤淋巴细胞中观察到，而当肿瘤细胞发展为浆细胞形态时则失去MNDA表达。此外，在几乎完全浆细胞样分化的患者中未观察到MNDA染色，仅在边缘区少数存活的滤泡中可见MNDA阳性。
图3：MNDA在三种MZL亚型中的表达
其他B-NHL中的MNDA表达
在滤泡性淋巴瘤（FL）中，研究显示，248例患者中有13例（5.2%）为MNDA阳性，这一比例显著低于MZL（p<0.001）。进一步分析不同分级FL中MNDA的表达情况，排除12例特定亚型的FL（包括7例儿童型FL和5例十二指肠型FL），以及9例因穿刺组织样本限制而难以分级的患者后，剩余227例FL患者成功进行了分级。在1至2级FL中，MNDA阳性率为3.1%（5/162），而在3级FL中，MNDA阳性率为10.8%（7/65）。在形态学上，MNDA染色在滤泡内呈现弥漫性均匀分布，在滤泡间区散在MNDA染色。
图4：1级FL患者中的MNDA表达
在103例MCL患者中，82例（79.6%）患者MNDA呈弥漫性表达，这一比例明显高于MZL（p=0.006）。其中，MNDA也在2例（共3例）多形性变型MCL患者中弥漫性表达。
图5：MCL中的MNDA表达
在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者中，44.8%（26/58）呈现MNDA阳性染色，低于MZL（p=0.001），染色始终呈弥漫性分布且均匀。此外，在本研究中，25%（2/8）的淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL）患者也呈现MNDA阳性。
图6：CLL/SLL中的MNDA表达
DLBCL中的MNDA表达
本研究还探讨了DLBCL中MNDA的表达情况及其潜在的临床病理关联。29.6%（63/213）的DLBCL患者呈现出中度MNDA反应。非生发中心B细胞样（non-GCB）亚型MNDA阳性染色率较高，为39.8%（45/113），相比之下，生发中心B细胞样（GCB）亚型的阳性染色率较低，为16.3%（39.8%），差异具有统计学意义（p<0.001）。此外，BCL2/MYC双表达的DLBCL患者中MNDA染色率较高，为50.0%（28/56）。值得注意的是，CD5阳性的DLBCL患者MNDA表达率较高，为52.9%（9/17），而CD5阴性患者中MNDA的表达率为28.4%（50/176），两者之间的差异也具有统计学意义（p=0.036）。但MYC、CD30、EBER的表达状态与MNDA的表达无相关性。
图7：DLBCL中的MNDA表达
小结
本研究揭示了MNDA在MZL中的高表达现象，包括NMZL和黏膜相关淋巴组织MZL（EMZL）。尽管样本数量有限，但研究者仍观察到所有SMZL患者中MNDA的表达。MZL中的MNDA染色通常呈现弥漫性分布，与RLH中的分布模式不同，后者主要局限于淋巴滤泡的套区/边缘区，这一发现表明MNDA在MZL与RLH的鉴别诊断中可能具有重要价值。然而，在具有大量浆细胞样分化的MZL患者中MNDA表达较少，提示MNDA在识别广泛浆细胞分化的MZL中可能作用有限。
在FL中，MNDA的表达率较低，尤其是在1~2级FL中（3.1%）。MNDA在FL中的表达主要局限于边缘区分化，以及仅在卵泡中少数分散的中心细胞样表达。本研究显示MNDA阳性FL患者中滤泡内有弥漫性MNDA染色，并散布在滤泡间区的肿瘤细胞中，这与先前报道相反。在临床实践中，MZL和FL具有不同细胞来源、生长模式和免疫表型，通常容易区分。然而，在某些情况下，MZL可呈现结节状生长或出现CD10异常表达，与低级别FL类似，或低级别FL可呈现弥漫性生长，这对两种疾病的鉴别诊断提出了挑战。
除浆细胞分化的肿瘤细胞外，MNDA在MZL中高度表达，可能使其成为临床上区分MZL与RLH和FL的有效指标。但是，MNDA不可用于区分MZL与MC，且在区分MZL与CLL/SLL时作用有限，因此在这些情况下，一组标志物总是不可或缺的。在DLBCL中，MNDA的表达与免疫表型、BCL2/MYC双表达以及CD5表达相关，这可能对DLBCL的亚型分类和治疗策略选择具有指导意义。
总之，本研究的结果强调了MNDA在淋巴瘤亚型鉴别诊断中的潜力，尤其是在MZL与RLH和FL的区分中。MNDA的表达模式为理解淋巴瘤的生物学特性提供了新的视角，并可能有助于指导临床治疗决策。未来的研究应进一步探索MNDA在淋巴瘤诊断和治疗中的应用。
参考文献：
[1]Zhang, LF., Zhang, Y., Shui, RH. et al. MNDA expression and its value in differential diagnosis of B-cell non-Hodgkin lymphomas: a comprehensive analysis of a large series of 1293 cases. Diagn Pathol 19, 60 (2024).
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审批编号：CN-149206 有效期至：2025-03-05
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