前言
2024年第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS 2024）于当地时间2024年12月10日至12月13日在美国圣安东尼奥召开。作为乳腺癌领域规模最大、最具权威性的国际性学术会议，及时传递当下乳腺癌领域诊断治疗最新进展。
新型抗HER2-ADC药物ARX788治疗人表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期乳腺癌的III期关键性ACE-Breast-02研究中期分析的详细安全性结果入选大会壁报展示。此前，该中期分析的主要疗效和安全性结果由主要研究者复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上进行口头报告。
本次安全性结果由复旦大学附属肿瘤医院张剑教授在SABCS会议上予以分享。
张剑教授在SABCS会场
ARX788治疗HER2阳性晚期乳腺癌：III期ACE-Breast-02临床研究中不良事件的特征、病程、监测和管理
ARX788 for patients with HER2-positive advanced breast cancer: safety characteristics, time course, monitoring and management of adverse events from the phase III ACE-Breast-02 study
摘要号：SESS-1552
作者：张剑 复旦大学附属肿瘤医院
01
研究背景
ARX788作为一种新型非天然氨基酸定点偶联ADC药物，具有高均一性和稳定性。ACE-Breast-02研究前期报道的主要分析结果中，ARX788已显示出可显著延长HER2阳性晚期乳腺癌患者的无病生存期（DFS，HR 0.64, p=0.0006）。本次大会进一步报告安全性分析结果，主要包括ARX788独特的不良事件谱，如眼部不良事件及间质性肺炎的管理。
02
研究方法
研究纳入441例患者，并按1：1随机分配至ARX788（治疗组）或拉帕替尼联合卡培他滨（对照组）治疗。中期安全性分析的数据截至2022年12月21日。根据纳排标准，存在眼部疾病既往史、间质性肺炎或肺部炎症而在筛选时无需激素治疗的患者，如符合其他标准可入组本研究。根据方案，出现1-2级间质性肺炎的患者在症状缓解后可继续治疗，出现3级间质性肺炎时终止给予试验药物。在治疗过程以及后续的影像学随访中，每6周一次胸部CT评估。在试验中，对于预期可能发生的不良事件，不对ARX788进行任何预防性给药措施。采用描述性统计对不良事件进行汇总，并进行时间-事件分析。
03
研究结果
在治疗组中，总计220例患者接受至少一次给药，并纳入安全性分析。治疗相关的不良事件（TRAE）总发生率和≥3级TRAE发生率分别为98.6%和41.4%，与对照组相似。其中，≥3级的天门冬氨酸氨基转移酶升高和丙氨酸氨基转移酶升高分别为1.8%和1.4%。≥3级血小板计数降低为2.7%。导致治疗终止发生率为0.5%。任何级别和≥3级的胃肠道毒性方面，恶心分别为13.2%和0.5%，呕吐分别为9.1%和0.0%，腹泻分别为5.0%和0.5%。
眼部毒性的总体发生率74.5%，3级发生率19.1%，其中10.5%表现为自理性日常生活活动受限，无4级眼部不良事件，无严重不良事件，未发生导致终止给药不良事件，无溃疡、穿孔或致盲。另外，59.1%眼部毒性患者至数据截至日期表现为已恢复或恢复中。间质性肺炎发生率为32.7%。在13例（5.9%）≥3级间质性肺炎中，4例患者早期给予足量糖皮质激素治疗（甲泼尼龙≥360mg/天）均已好转，另外存在激素治疗延迟或剂量不足的9例患者中，3例发展为间质性肺炎相关的死亡（1.4%）。30例（13.6%）患者基线存在肺部疾病，相比于基线无肺部疾病的患者，总体和≥3级肺部毒性发生率均显著增加（p=0.0365和0.0253）。首次发生1级或2级间质性肺炎的患者，待治疗缓解行恢复ARX788给药后的间质性肺炎再发率和严重程度无明显差异。眼部毒性和间质性肺炎的中位发生时间分别为给药后29.5天和129天。总体而言，因不良事件导致停药的发生率为4.5%。
04
研究结论
ARX788显示出独特的安全性谱，相对更低的血液学毒性和胃肠道毒性。肝酶升高是常见的不良事件，但主要为轻度。眼部毒性和间质性肺炎为常见但可管理的不良事件。较低的治疗终止率也提示，予以积极监测和及时足够的治疗管理，上述不良事件不会影响患者临床获益。
张剑教授精彩点评
ARX788是首个应用非天然氨基酸定点偶联技术的ADC药物，高效的抗微管蛋白有效载荷AS269通过非天然氨基酸对乙酰苯基丙氨酸（pAF）特异性偶联到抗HER2抗体上。实现每个抗体稳定结合两个毒素分子，提高了制备工艺的可控性和重现性。产物具有高度的稳定性、均一性，预期能够最大程度发挥疗效并降低脱靶毒性。
在胡夕春教授引领下的ARX788关键性III期ACE-Breast-02研究主要应用于既往曲妥珠单抗和紫杉烷治疗失败的晚期HER2阳性的中国乳腺癌患者。中期分析的mPFS已达到主要终点，阳性结果已公布于2024 ASCO会议。
本次报道的详细安全性数据进一步展示了该新型ADC药物的独特安全性特征，几乎未报道造血系统和胃肠道毒性，但存在眼部毒性和肺部毒性。转氨酶升高较为多见，但≥3级发生率低于3%。在未进行预处理情况下，血液学毒性和胃肠道毒性发生率较低，尤其是≥3级不良事件发生率分别在3%和1%以内。在临床前研究和我们团队开展的I期研究的PK显示，ARX788在体内具有更强的稳定性，循环中保持稳定，游离毒素浓度极低，几乎不出现连接子提前断裂和毒素释放。
≥3级的不良事件主要表现为眼部和肺部毒性。眼部毒性中位发生于首次给药后1个月。主要包括干眼和视物模糊。研究中，我们没有采取任何初级预防措施，在出现不良事件后给予透明质酸钠等眼部润滑剂、含小牛血清的眼药水等局部眼科用药被证明可改善症状，在整个试验中没有患者因眼部不良事件导致终止给药。间质性肺炎作为另一ARX788药物的特征性不良事件，在该临床试验中入组标准比较宽松，仅仅排除了既往需要激素治疗的间质性肺炎患者；我们处理策略也与其他已知有间质性肺炎的药物不同，只在≥3级药物相关性间质性肺炎患者中永久停药，1级和2级患者可继续用药。中位发生时间约为首次给药后4个月，用药中需监测肺部情况，一旦确认是药物相关的间质性肺炎，应尽快使用足量类固醇类激素进行治疗。总的来说，ARX788相关的间质性肺炎是可管理的不良事件，另外我们不建议在有活动性肺炎或药物性间质性肺炎史的患者中使用ARX788。
ARX788的高效性和独特的安全性，使得其可能成为曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者的另一治疗选择。
参考文献：
[1] Zhang J, et al. ARX788 for patients with HER2-positive advanced breast cancer: characterization, time course, and monitoring and management of adverse event from the phase III ACE-Breast-02 study. 2024 SABCS Abstract SESS-1552.
[2] Zhang, J. et al. Phase I Trial of a Novel Anti-HER2 Antibody-Drug Conjugate, ARX788, for the Treatment of HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2022 Jun 29:OF1-OF10. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-0456.
[3] Hu X, et al. ACE-Breast-02: A pivotal phase II/III trial of ARX788, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate (ADC), versus lapatinib plus capecitabine for HER2+ advanced breast cancer (ABC). 2024 ASCO Abstract 1020.
专家简介
张剑 教授
复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科主任医师、博导
负责复旦大学附属肿瘤医院Ⅰ期临床研究
担任复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任/肿瘤内科常务副主任
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主任委员
长江学术带乳腺联盟主任委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员
上海“医苑新星”杰青人才获得者，曾担任国家药品监督管理局药品审评中心临床兼职审评员。获2023十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖。以第一作者、共同第一作者或通信作者在Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res、J Hematol Oncol、STTT等SCI收录期刊上发表论文80篇。
编辑：张剑 教授
排版：Ryland
执行：Aurora
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