撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
手术切除是大多数实体瘤的主要治疗方式，然而，术后肿瘤复发和转移的挑战仍然存在。为了应对这些挑战，研究人员设计了各种策略，包括使用自体肿瘤疫苗。这些个体化疫苗利用患者的肿瘤细胞作为抗原来源来刺激免疫应答，并降低手术干预后肿瘤复发的风险。
尽管自体肿瘤细胞覆盖了全面和个性化的抗原库，但其在临床试验中的疗效因其较弱的免疫原性而受到限制。肿瘤膜（Tumor Membrane，TM） 含有肿瘤抗原和相关抗原，可以发展成个性化抗原库，更准确地反映肿瘤抗原的表达。因此，基于自体肿瘤细胞膜抗原的肿瘤疫苗应运而生。基于自体肿瘤膜抗原和细菌细胞质膜佐剂的综合疫苗可增强抗肿瘤免疫应答，并具有良好的生物安全性 。
自体肿瘤细胞膜抗原疫苗（TMV）作为个性化免疫治疗受到广泛关注。然而，接受TMV治疗的癌症患者通常在术前已接受过各种治疗，这些治疗过程调节了肿瘤膜的免疫原性和肿瘤免疫微环境。
2024年12月20日，国家纳米科学中心聂广军、赵瑞芳团队在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Neoadjuvant chemotherapy by liposomal doxorubicin boosts immune protection of tumor membrane antigens-based nanovaccine 的研究论文。
该研究表明，纳米脂质体 多柔比星新辅助化疗，增强基于肿瘤膜抗原的纳米疫苗的免疫保护作用。
在临床实践中，许多癌症患者在接受个性化肿瘤疫苗之前可能已经接受了各种治疗。例如，部分患者可能会在术前进行全身系统性化疗，即新辅助化疗，以降低肿瘤的临床分期，改善术前状态，为后续手术创造有利条件。研究表明，化疗可以潜在地增强肿瘤微环境的免疫格局，使其转向免疫激活状态。但同时，化疗引起的全身不良反应也会对免疫系统产生有害的影响。
肿瘤细胞膜对化疗刺激的动态变化可能直接影响肿瘤膜疫苗的效果。因此，在实施上述条件下的自体肿瘤疫苗时，需要考虑化疗引起的变化，无论是患者整体免疫状态的变化，还是肿瘤本身的修饰。但目前尚未报道这些改变是否会影响疫苗的效力。
在这项最新研究中，研究团队探索了术前化疗对自体肿瘤细胞膜抗原疫苗（tumor cell membrane antigen-based vaccine，TMV）疗效的影响。
化疗药物多柔比星（Dox）可在肿瘤中诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原和免疫相关信号，进一步触发免疫应答。但考虑到游离态多柔比星具有严重毒性作用，可能会影响免疫系统，研究团队选择更安全、更有效的纳米脂质体多柔比星（NP-Dox），同时以游离态多柔比星作为对照 。
研究团队以肿瘤膜为抗原制备肿瘤细胞膜抗原疫苗（TMV），并以高效的双重TLR7/8激动剂瑞喹莫特（R848）为佐剂。但值得注意的是，R848在体内代谢迅速，容易发生严重的免疫相关不良事件。因此，研究团队将其包裹在聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒中，从而实现抗原和佐剂的共递送。
研究团队首先分析了暴露于不同治疗的肿瘤的膜蛋白的变化，然后通过实施上述程序研究了小鼠的免疫反应，进而评估TMV在术后小鼠模型中预防复发和转移的作用，以解释术前化疗对TMV疗效的影响。
结果显示，纳米脂质体多柔比星改善了免疫抑制性的肿瘤微环境（TME），增强了肿瘤膜上免疫分子的表达。这促使肿瘤细胞膜抗原疫苗（TMV）产生了比单独的多柔比星治疗更强的免疫应答，从而产生了更有效的免疫保护作用。纳米脂质体多柔比星治疗的肿瘤制备的TMV诱导的树突状细胞成熟和T细胞活化优于多柔比星，从而在小鼠术后模型中显示出更好的预防复发和转移的效果。
该研究的核心发现：
新辅助化疗有助于提高肿瘤细胞膜抗原疫苗（TMV）的疗效；
纳米脂质体多柔比星（NP-Dox）化疗可改善免疫抑制性肿瘤微环境；
NP-Dox化疗可增强肿瘤膜的免疫相关分子；
来源于NP-Dox治疗后的肿瘤的TMV，表现出强大的抗肿瘤作用。
总的来说，这项研究表明，化疗可以诱导免疫调节变化，从而增强免疫治疗的潜力，并为肿瘤细胞膜抗原疫苗（TMV）的临床应用提供了有价值的新见解。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00648-7