撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）2024年发布的最新评估数据，在2022年，全球癌症新增病例1996万例，全球癌症死亡病例974万例。大约五分之一的男性或女性一生中会患上癌症，而大约九分之一的男性和十二分之一的女性会死于癌症。
对于癌症患者而言，转移是他们死亡的主要原因（占90%），根据癌症类型的不同，通常在数月至数十年的休眠期后发生转移。因此，识别有转移复发风险的癌症患者是一项重要且迫切的医疗需求。
近日，洛克菲勒大学的Sohail Tavazoie团队（梅文彬为第一作者）在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：A commonly inherited human PCSK9 germline variant drives breast cancer metastasis via LRP1 receptor 的研究论文。
该研究表明，PCSK9基因的一种常见种系突变，促进了乳腺癌转移，与患者生存率降低有关。
这项研究首次提供了乳腺癌转移的遗传易感性证据，具有深远的临床意义，为开发预防乳腺癌转移的潜在疗法奠定了基础。此外，该研究也提示我们——癌症转移在一定程度上是一种遗传疾病。
梅文彬
梅文彬，2019年本科毕业于北京大学，现为洛克菲勒大学Sohail Tavazoie实验室博士研究生，主要研究方向是使用计算工具和小鼠模型来研究人类遗传对复杂表型的影响，例如人类乳腺癌转移。
几十年来，科学家们对转移性肿瘤进行了大量深入研究，包括广泛的基因组测序，却始终一无所获。癌症患者的肿瘤中充满了突变基因，但没有一个被证明能够特异性驱动肿瘤转移。
因此，研究团队推测，驱动肿瘤转移的突变或许是我们自身的基因，而不是肿瘤中的突变基因。
在这项新研究中，研究团队发现PCSK9基因的一种常见（在70%的白人女性生殖细胞中出现）的错义种系突变（rs562556，V474I，PCSK9蛋白的第474 氨基酸从缬氨酸突变为异亮氨酸） ，该突变体与多个乳腺癌患者队列的生存率降低相关。 对携带这一基因突变的小鼠模型的研究显示，该突变可导致乳腺癌转移，从而降低小鼠生存率。而缺失PCSK9的缺失则减少了乳腺癌转移定植。
从机制上来说，该PCSK9突变体通过靶向降解肿瘤低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）受体，解除其对促转移基因XAF1和USP18的抑制，从而促进肿瘤的肺转移起始事件和增强转移增殖能力。通过抗PCSK9抗体治疗，能够有效抑制乳腺癌转移 。
研究团队进一步分析了瑞典的一个大型早期乳腺癌队列的遗传数据，结果显示，rs562556纯合子的患者在15年时的发生远端转移复发的风险为22%，而非纯合子仅为2%。
总的来说，该研究揭示了乳腺癌转移的遗传基础，表明了PCSK基因的一种常见突变控制了乳腺癌的转移并能够预测患者的生存率。
最后，论文通讯作者Sohail Tavazoie教授表示， 虽然研究显示PCSK9突变与癌症转移有关，但携带这种突变的患者也不必惊慌。统计数据显示，携带这种突变的乳腺癌患者的转移风险为22%，也就是说大多数患有早期乳腺癌且携带这种突变的患者不会发生转移。此外，这项研究还显示，使用抗体阻断PCSK9能够抑制乳腺癌转移，而目前已有多款抗PCSK9单抗获批用于治疗高胆固醇血症，这些药物安全且耐受性良好。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01326-6