编辑丨王多鱼
排版丨水成文
颅咽管瘤是常见的鞍区肿瘤之一，根据其组织学特征可分为造釉细胞型和乳头型两种亚型。尽管颅咽管瘤通常为良性，但由于肿瘤的生长位置毗邻下丘脑和垂体等关键区域，往往引发复杂的临床症状，包括肥胖、糖尿病等代谢紊乱和尿崩症、慢性疲劳等内分泌失调。临床治疗也面临巨大的挑战：彻底切除肿瘤往往会损伤下丘脑、离断垂体柄等，这会导致严重的术后并发症；而如果选择不完全切除，则容易导致肿瘤的高复发率。外科手术切除中的两难抉择使得颅咽管瘤的治疗效果难以达到理想状态。因此，开发安全有效的非侵入性药物治疗方案成为亟待解决的难题。
目前，我们尚无针对颅咽管瘤的有效化学治疗方案，这一空白归因于我们对肿瘤发生、发展的分子机制缺乏全面而深入的认识。全面揭示颅咽管瘤的发病机制和肿瘤微环境特征，将为突破治疗困境提供重要的科学依据。
2024年12月19日，中国科学院遗传与发育生物学研究所吴青峰团队联 合北京生命科学研究所齐湘兵研究员、北京天坛医院桂松柏主任和北京儿童医院吴迪主任， 在 Science 子刊Science Translational Medicine上发表了题为 ： Modeling craniopharyngioma for drug screening reveals a neuronal mechanism for tumor growth 的研究论文。
该研究基于颅咽管瘤的基因突变特征和下丘脑伸展细胞（tanycyte）的致瘤潜能，成功建立了高度模拟人类颅咽管瘤特征的遗传性肿瘤动物模型。通过高通量药物筛选及细胞和动物实验验证，发现苯磺酸氨氯地平（SAB）对小鼠颅咽管瘤具有显著疗效。
研究团队通过研究药物的作用机制、解析肿瘤转录组学特征，并利用化学遗传学技术操控下丘脑内分泌神经元，进一步揭示了颅咽管瘤可能通过劫持神经元信号促进自身发展。 这一系列发现深化了对鞍区肿瘤发生发展机制的理解，阐明了下丘脑神经元-肿瘤互作的关键作用，并为颅咽管瘤的治疗提供了潜在的有效药物。
在这项研究中，研究团队首先收集了人类颅咽管瘤样本，并通过全外显子测序分析，明确了乳咽管瘤的基因突变特征。此前，吴青峰团队发现下丘脑Rax + 伸展细胞具有致瘤潜能。在此基础上，研究团队进一步成功构建了两种遗传性乳头型颅咽管瘤的动物模型：一种是单基因突变模型，另一种为肿瘤增长更迅速的双基因突变模型。这些模型为深入研究颅咽管瘤的发病机制和开发治疗方案提供了强有力的研究工具。
这些动物模型在影像学、病理学、表型组学和转录组学等方面高度重现了人类乳头状颅咽管瘤的关键特征。在病理学上，小鼠肿瘤细胞也呈现出假乳头状、成巢状或条索状排列模式，并表达神经干细胞分子特征；在表型组学上，小鼠动物模型模拟了患者的内分泌功能失调和代谢紊乱；在转录组学上，小鼠肿瘤与人类颅咽管瘤相似，都高表达与蛋白激酶活性、细胞粘附和迁移、细胞外基质、囊泡运输等相关的生物过程。
为开发颅咽管瘤的潜在治疗药物，研究团队建立了小鼠颅咽管瘤细胞系，并开展了涵盖3100余种化合物的高通量药物筛选。最终，筛选出74种具有显著抗肿瘤活性的候选化合物。在随后的动物实验中，苯磺酸氨氯地平（SAB）在遗传性动物模型和患者来源的异种移植（PDX）模型中均呈现出显著的疗效，并且具有良好的安全性。
SAB是一种临床常用的钙通道阻滞剂，主要用于治疗高血压。研究发现，SAB能够显著降低肿瘤细胞中的钙瞬变。单细胞和空间转录组学数据进一步显示，颅咽管瘤中与突触后谷氨酸受体和钙离子通道相关的基因高表达，而这些基因在SAB治疗后显著下调。这一发现提示SAB可能通过抑制突触化学信号传递，阻断神经元与肿瘤细胞间的信号传递，从而实现抗肿瘤作用。这些结果不仅验证了SAB的治疗潜力，也为颅咽管瘤的药物开发提供了新的思路。
近年来，越来越多的研究表明，神经系统在肿瘤的发生、发展和转移中起着重要作用。在下丘脑中，内分泌神经元通过对门脉系统和神经垂体的轴突投射，可能为鞍区肿瘤（如颅咽管瘤、垂体腺瘤和生殖细胞瘤等）提供信号支持。这些肿瘤可能通过劫持下丘脑神经元的轴突侧支投射，促进自身的生长。然而，是否存在这种现象尚不明确。
研究团队发现，下丘脑室旁核（PVN）的神经元对颅咽管瘤所在区域具有明确的轴突侧支投射。通过电镜和免疫染色，发现神经元与肿瘤细胞之间存在突触连接；通过光、电刺激下丘脑神经元，能够观测到肿瘤细胞突触后电流的变化。这表明肿瘤细胞和下丘脑神经元之间存在结构性和功能性突触连接。进一步通过化学遗传学手段对PVN神经元进行激活或抑制，发现可以显著增强或减弱肿瘤细胞的增殖活性。这些结果强有力地支持了颅咽管瘤能够通过劫持下丘脑神经元的信号传递来促进其自身的生长和侵袭。
图1. 颅咽管瘤的模型构建、药物筛选和神经调控机制
综上所述，该研究成功构建了颅咽管瘤动物模型，通过高通量药物筛选和动物实验验证发现SAB具有显著的抗肿瘤疗效；研究进一步明确了下丘脑神经元与肿瘤细胞之间的突触信号传递可能促进肿瘤细胞生长。
中国科学院遗传发育所吴青峰研究员、北京生命科学研究所齐湘兵研究员、北京天坛医院桂松柏主任和北京儿童医院吴迪主任为该论文的共同通讯作者。遗传发育所博士生李斯为该论文的第一作者，承担并完成了主要研究工作。遗传发育所博士生李薇、北京儿童医院博士生苗玉麒、北京华大生命科学研究院助理研究员高美茜和天坛医院已出站博士后贾艳飞为共同第一作者。 该研究在开展过程中得到了北京生命科学研究所曹鹏研究员、中国科学院遗传发育所艾有为研究员、北京儿童医院张鹏研究员、北京天坛医院田永吉主任和宮剑主任、清华大学李寅青教授、华大生命科学研究院刘龙奇、邓子卿和朱红梅研究员、上海华山医院叶红英主任的大力支持。 该研究得到科技部、国家自然科学基金委、中国科学院和北京市科委的资助。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adn6763