血栓与心血管病等多种疾病联系紧密，倍受临床关注。血栓分子标志物在血栓相关疾病的诊断、预后和管理中起着至关重要的作用，有助于识别高凝状态、监测治疗效果并评估高危人群的风险。11月22日至24日，北京大学人民医院心脏大会隆重召开，本次大会特设”血栓相关疾病论坛”，专家学者们将从基础到临床，从指南到真实世界，追踪血栓防治领域最新热点，分享心血管疾病抗栓治疗相关经验，解决临床两难问题。会议期间，医脉通特邀请北京大学人民医院许俊堂教授进行专访，就血栓新四项包含的具体指标、临床意义以及在心血管疾病管理中的应用等内容进行了详细介绍。
医脉通：什么是血栓分子标志物？新血栓四项包括哪些具体指标？这些指标有何临床意义？
许俊堂教授
北京大学人民医院
血栓分子标志物是存在于血液当中，与凝血和血栓形成相关的一类标志物。这些标志物可以反映凝血、纤溶系统以及内皮细胞功能的改变。既往，临床常用的血栓分子标志物包括D-二聚体（一种纤维蛋白降解产物）等。近几年，新血栓四项在我国应用越来越广泛，这四项指标可以早期识别凝血、纤溶以及内皮细胞损伤。
第一项指标，凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）。TAT是凝血酶产生的标志物，代表凝血系统激活。临床实践中，在评估凝血状态、未来血栓发生倾向、是否已经发生血栓、血栓性疾病治疗效果评估，或者在感染、炎症、免疫性疾病患者，尤其是重症患者的预后评估方面，TAT都发挥着非常重要的作用。
第二项指标，纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物（PIC）。PIC是一种纤溶相关的指标，是纤溶酶产生的标志物。众所周知，血栓形成后，继发性的纤溶反应会生成纤溶酶。纤溶酶生成后会被血液中天然存在纤溶酶抑制物α2-抗纤溶酶（也称α2-纤溶抑制物）结合灭活，二者结合形成的复合物即为PIC。PIC反应了机体内的纤溶活性，但并不能区别这种纤溶状态是血栓相关还是非血栓相关，即PIC无法区别原发性的纤溶酶生成或者是继发性的纤溶酶生成。但是PIC的存在意味着体内有纤溶系统的激活，有纤溶酶的产生，提示机体内有血栓形成或者血栓形成倾向。一般来说，如果是继发性纤溶，患者体内已经存在血栓；如果是原发性纤溶，患者体内没有血栓，也会产生纤溶酶，这种情况可见于创伤、产科以及白血病患者。
第三项指标，组织型纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活物抑制剂复合物（t-PAIC）。t-PAIC是组织型纤溶酶原激活物（t-PA）与纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）二者结合的产物。t-PA产生于血管内皮细胞，可激活纤溶酶原转化为纤溶酶。纤溶激活剂本身在体内也存在抑制剂。一旦t-PA被激活，它在激活纤溶酶原转变为纤溶酶的同时，也会被纤溶抑制物结合灭活，形成一种复合物，这种复合物就是t-PAIC。
一旦内皮细胞发生损伤，t-PA会游离出来，可在血液中被检测到，如果在血液中测得t-PA的抗原，则说明血管内皮细胞已经受损。血液中游离的t-PA会与纤溶酶抑制剂（PAI）结合，二者结合的产物是t-PAIC，可反映内皮血细胞损伤。另一种情况，注射溶栓药用于肺栓塞、心肌梗死或脑卒中溶栓时，t-PA会与血液中的PAI结合形成复合物，即t-PAIC。所以，t-PAIC也可反应溶栓药使用后的效果。
第四项指标，凝血酶调节蛋白，又称血栓调节蛋白（TM）。TM与血栓形成相关，存在于血管内皮细胞。众所周知，机体在产生凝血酶以后会形成血栓。如果凝血酶与血管内皮细胞上的TM结合，凝血酶就会由促凝转变为抗凝，会活化蛋白C，蛋白C在蛋白S的辅助下可灭活凝血因子V和凝血因子VIII。所以，TM在内皮细胞结构完整的情况下，可以发挥抗凝作用。但是由于TM存在于血管内皮细胞，一旦血管内皮细胞结构出现损伤，TM会进入血液，临床上就可以在血液中测得TM，所以，TM也是一种反映内皮细胞损伤的标志物。另外，目前临床上已经有了重组的凝血酶调节蛋白，注射以后，在内皮细胞结构完整的情况下，TM能够与凝血酶结合，将凝血酶转变为抗凝剂，能够激活蛋白C灭活凝血因子V和凝血因子VIII。临床上，重组的凝血酶调节蛋白可用于治疗脓毒症造成的高凝状态，或者脓毒症性凝血病。
以上是四项血栓分子标志物及其临床意义，我个人将四者并称为血栓新四项。
医脉通：从心血管疾病管理角度，临床如何应用这些新型血栓分子标志物？
许俊堂教授
北京大学人民医院
众所周知，心血管疾病和血栓关联非常大。以房颤为例，患者一旦发生房颤，在没有抗凝的情况下，其体内的血栓分子标志物有可能会增高，血栓形成会在房颤的基础上发生。实际上，房颤本身就是一种高凝状态的疾病，这是房颤患者使用抗凝药物来预防发生血栓栓塞的原因。
近几年的一些研究发现，如果房颤患者使用抗凝药物（华法林或DOAC）后检测血栓分子标志物，如D-二聚体、TAT，这些指标在抗凝的情况下仍然持续增高或者阶段性增高，则说明该患者预后不佳，未来发生血栓栓塞、卒中的风险高。另外，一些房颤患者经过治疗以后，检测其血栓分子标志物水平降低，则认为抗凝有效。这些指标本身具有预后价值，对于预测发生血栓栓塞、心衰以及死亡的风险，都非常有价值。
另外，在心血管重症患者当中，血栓形成也非常普遍。一方面，重症患者发生静脉血栓栓塞的风险高；另一方面，无论是感染性的或是非感染性的炎症和免疫反应都与血栓相关。所以，监测凝血、纤溶相关指标，对于评估重症患者的疾病严重程度及预后，确定患者是否需要抗凝，抗凝效果如何，都是有帮助的，尤其是对于弥散性血管内凝血（DIC）等凝血病患者。
DIC本身是一种全身凝血状态，伴随血栓形成消耗大量凝血因子，又可以继发纤溶，所以DIC一方面会因为血栓形成造成器官功能障碍，另一方面由于凝血因子的消耗和继发纤溶，可出现出血。但是并非所有的DIC患者都会发生出血。那么我们如何评价DIC患者的出血倾向有多高、是否发生出血或者是否容易发生出血？其中一项指标，即PIC非常重要，不同DIC患者的PIC水平不同。基于PIC是否增高，将DIC分为三种类型，包括纤溶增强型、纤溶抑制型和均衡型。如果患者PIC水平非常高，则说明该患者为纤溶增强型DIC，其出血倾向高，不能抗凝。如果患者的PIC水平非常低，则说明其纤溶活性非常低，此类患者没有出血风险，可能会从抗凝中获益。
专家简介
许俊堂教授
北京大学人民医院
博士学位，博士后学历，北京大学人民医院心内科主任医师。
主要临床特长为血栓相关疾病预防与治疗，如瓣膜病和换瓣术后血栓栓塞预防、非瓣膜病性房颤血栓栓塞预防、肺栓塞和深静脉血栓形成的诊断和治疗等）；血栓/凝血相关检验和心脏生物标志物检测及临床应用等；同时擅长冠心病、高血压、心律失常和心血管急危重症等的诊断和治疗。
中国老年医学学会检验分会血栓与心脑血管病专业委员会主任委员，中国心胸血管麻醉学会检验与临床分会副主任委员，白求恩精神研究会血栓与止血委员会副主任委员，北京医师协会医学检验专科医师（技师）分会常务理事，中国研究型医院学会血栓与止血专业委员会常务委员。
共计发表各类学术论文100余篇，2018年发起和完成《肝素诱导的血小板减少症》中国专家共识，发表在中华医学杂志。2022完成《急诊胸痛心血管标志物检测专家共识》，发表在中华急诊医学杂志。主编《心血管血栓的溶栓与抗栓疗法》，人民卫生出版社2000年出版。主编《临床诊疗知识库丛书-心血管疾病临床精要》，2024年出版。参加编写或者翻译教材和书籍20余部，发表科普文章近300余篇。
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