持续跳动是心脏的一个显著特征。因此，负责这种心脏收缩的心肌细胞对能量有很高的需求，除了氨基酸、乳酸和酮外，脂肪酸（FA）和葡萄糖等也可以作为能量的来源。其中，心脏中产生的大部分ATP是由葡萄糖和FA通过线粒体代谢产生的，FA是最受欢迎的底物。然而，心脏无法合成FA，需要通过其它途径来获取FA，主要包括①脂肪组织释放甘油三酯（TG）储备，②心脏脂滴内的内源性TG，③通过以下方式将循环中富含TG的脂蛋白分解为FA。脂蛋白脂酶（LPL）位于冠状动脉管腔的内皮细胞（EC）表面。其中，LPL介导的脂蛋白分解被认为是FA促进心脏能量生成的主要来源。本文将讨论LPL功能和功能障碍，以及它对动脉粥样硬化和心肌病发展的贡献。
作者：郑刚 泰达国际心血管病医院
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LPL与动脉粥样硬化发展的关系
动脉粥样硬化被定义为脂质引起的动脉内膜增厚（和弹性丧失）积累[1]。在这种情况下，血管管腔变窄或阻塞，血管壁变薄。在临床前动物模型中，动脉粥样硬化是一种渐进性疾病，始于脂肪条纹的形成，并可能导致复杂的动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成和管腔闭塞。动脉粥样硬化的临床表现取决于病变部位。因此，它在冠状动脉的存在会导致心绞痛和心肌梗死，在中枢神经系统会导致短暂的脑缺血和卒中，在外周循环中出现则会引发外周血管疾病。血浆胆固醇水平，特别是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），是动脉粥样硬化的主要危险因素之一[2]。当LDL浸润、进入动脉内膜并发生氧化修饰后，氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）可导致内皮细胞表达单核细胞趋化蛋白（MCP-1）。MCP-1将单核细胞从血管腔吸引到内皮下空间，这是动脉粥样硬化发展的早期阶段之一。ox-LDL还促进单核细胞分化为巨噬细胞，巨噬细胞吞噬ox-LDL。
吞噬ox-LDL后将巨噬细胞转化为富含脂质的泡沫细胞，这是动脉粥样硬化的标志[1]。泡沫细胞充满脂质会导致细胞因子的释放，最终导致细胞死亡。巨噬细胞/泡沫细胞释放的蛋白水解酶（基质金属蛋白酶[MMP]）允许邻近介质的平滑肌细胞迁移到内膜，增殖和分泌纤维结缔组织（即胶原蛋白）和细胞外基质（平滑肌细胞将其表型从收缩细胞变为合成细胞）。这使得病变更难，并有助于形成纤维帽（包括巨噬细胞、脂质和细胞碎片的混合物，形成坏死核心）。扩张的内膜推压内膜的内皮壁，使纤维帽非常容易破裂。MMPs还会导致纤维帽变薄，最终导致纤维帽破坏及一系列其它事件，如血小板聚集和黏附、血栓形成和凝块形成。这种病变的破裂被认为是大多数不稳定型心绞痛和急性心肌梗死病例的原因。血栓的脱落会阻塞斑块附近或更远端和更窄段的动脉，导致完全或接近完全闭塞[1,3]。
巨噬细胞中的LPL
鉴于LPL在向各种组织供应FA以储存和产生能量方面的贡献，以及其在血浆脂蛋白清除中的作用，LPL的作用被认为是有益的。因此，LPL对动脉粥样硬化病因的贡献是有争议的。一方面，LPL的过表达已被证明可以保护Ldlr-/-和Apoe-/-小鼠免受饮食诱导的动脉粥样硬化，建立了研究动脉粥样硬化的动物模型[4-5]。LPL的这种保护作用与血浆脂蛋白的有益变化有关。另一方面，当操纵巨噬细胞中的LPL水平时，情况并非如此。巨噬细胞LPL的特异性缺失（血浆总LPL活性没有变化）显著减少了Apoe-/-小鼠的动脉粥样硬化病变，支持巨噬细胞LPL在动脉粥样硬化中的重要作用[6]。同样，人LPL在兔巨噬细胞中的过表达加速了动脉粥样硬化斑块的发展，这在血脂没有任何变化的情况下发生[7]。
这些研究强化了巨噬细胞LPL的促动脉粥样硬化作用。值得注意的是，尽管LPL在高度氧化的组织中有丰富的表达，但它也在肾脏、大脑和巨噬细胞等组织中检测到，在这些组织中，LPL的结合特性可能比其脂解活性更重要[8]。因此，巨噬细胞LPL对动脉粥样硬化的影响可能是其脂肪分解活性和/或其作为受体协助残余颗粒摄取的能力的结果。与LPL的后一种功能相关，在脂蛋白脂解后，从内皮高密度脂蛋白结合蛋白1（GPIHBP1）平台分离的残余颗粒上结合了无活性的LPL。有人提出，这种无活性的LPL可能作为肝脏受体配体，促进脂蛋白摄取[9-11]。当这一过程发生在巨噬细胞中时，LPL充当残余摄取的桥接分子，以增加泡沫细胞的形成和病变的进展[12]。
平滑肌细胞（SMC）中的LPL
上述讨论提出了巨噬细胞对动脉粥样硬化泡沫细胞形成和发展的贡献。然而，最近的研究也表明SMC参与了泡沫细胞的形成，至少在人类中是这样[13]。因此，在动脉粥样硬化的小鼠模型中，脂质环境和驻留炎症会在内皮细胞（EC）中招募单核细胞来启动动脉粥样硬化[14]。相比之下，在人类动脉粥样硬化中，SMC从动脉介质迁移发生在脂质积聚之前，事实上SMC占斑块病变中泡沫细胞的近50%[13]。SMC可能通过清道夫受体的表达吸收脂蛋白残余物。然而，SMC中LPL的表达也可能参与这一机制。在体外，SMC和巨噬细胞合成LPL[15]，LPL可以作为共受体促进天然和ox-LDL与硫酸肝素蛋白多糖（HSPG）的结合[16]。有趣的是，在动脉粥样硬化病变的纤维帽中检测到LPL[17]。动脉粥样硬化病变中的SMC本身是否合成LPL，或者它是否从巨噬细胞转移，目前尚不清楚。应该指出的是，至少在心脏中，目前已经有报道称LPL可从心肌细胞等细胞移位到内皮细胞[18]。作为支持，SMC直接和间接地与巨噬细胞相互作用。例如，在巨噬细胞存在的情况下，SMC通过增强LPL和蛋白多糖来促进脂蛋白摄取，从而增加其吞噬活性[19]。
LPL作为治疗靶点
鉴于LPL在FA向多个组织递送中的重要性，以及它对动脉粥样硬化斑块发展的贡献，已经有许多药物方法试图通过靶向LPL来降低心血管风险。这些措施包括：
01
增量蛋白
口服葡萄糖会导致胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）等肠道激素的释放，这些激素除了通过多种机制影响血糖外，还会增加葡萄糖诱导的胰岛素分泌[20]。模仿GLP-1（如司美格鲁肽[Semagulide]）和/或GIP（如替尔泊肽[Tirzepatide]）的药物越来越受欢迎，这不仅是因为它们能控制血糖，还因为它们能促进减肥[21-22]。有趣的是，心血管结局试验表明，长期使用GLP-1受体激动剂可降低糖尿病[23]或肥胖症[24]的心血管并发症风险，但其机制尚未完全明确。有人提出，肠促胰岛素可以通过影响脂质代谢来提供心脏保护。在这方面，GLP-1已被证明可以调节脂蛋白的分泌和胆固醇代谢[25-26]。
另一方面，GIP在脂质代谢中显示出调节作用，部分是通过LPL激活发生的。因此，在培养的3T3-L1细胞和人脂肪细胞中，GIP以剂量依赖的方式刺激LPL活性[27-29]。这些结果得到了体内研究的支持，这些研究报告称，GIP加速了狗的乳糜微粒TG清除[30]。同样，人体研究表明，GIP输注显著增加了LPL作用，其中LPL衍生的FA在很大程度上导致了脂肪组织的再酯化率和TG储存的增加[31]。然而，与脂肪组织不同，GIP对心脏LPL水平的影响尚不清楚。鉴于脂肪组织和心脏之间LPL调节的相反机制，GIP可能会降低心脏LPL活性。有趣的是，消除GIP受体信号传导可以保护心脏免受实验性心肌梗死的影响，这与HSL磷酸化减少和心脏TG储存增加有关[32]。由于肌内TG积累主要受HSL和LPL的作用调节[33]，因此研究心肌梗死后心脏LPL对Gipr-/-小鼠脂质积累改变和心脏保护表型的贡献将是有趣的。
02
载脂蛋白和血管生成素样蛋白抑制剂
已知载脂蛋白C3（APOC3）和促血管生成素样蛋白（如ANGPTL3）直接抑制LPL活性。因此，APOC3的遗传减少会增加LPL活性，降低血浆TG，并导致冠心病风险降低[34]。
与靶向APOC3相关的两种反义寡核苷酸Olezarsen和Volanesorsen目前正在进行3期临床试验，以确定其降低循环TG的治疗潜力[35-36]。与APOC3类似，ANGPTL3中的遗传变异会影响血浆TG[37]。因此，Evinacumab（人单克隆抗体）也可用于抑制APOC3降低TG水平[38]。
03
Omega-3脂肪酸（二十碳烯酸乙酯）
Omega-3脂肪酸可用于进行他汀类药物治疗的TG升高（≥150mg/dL）患者，这些患者因已确诊心血管疾病或合并至少一种心血管疾病危险因素而具有心血管事件的高风险。目前，其作用机制尚不完全清楚，可能是多因素的，包括TG的产生减少和清除加速[39]。它通过①减少肝脂肪生成（由乙酰辅酶a合成FA），②增加FA的β氧化和③抑制TG合成酶（如DGAT）来减少VLDL的合成和分泌。它通过①直接增加LPL活性或②间接减少LPL抑制剂APOC3来增加VLDL清除率。它是一种独特的ω-3脂肪酸（二十碳五烯酸），可以降低VLDL-TG，并影响多种动脉粥样硬化过程，包括内皮功能、氧化应激、泡沫细胞形成、炎症反应（其抗炎作用）、血小板聚集和斑块破裂（其导致斑块消退）[40-41]。
04
纤维酸衍生物
纤维酸衍生物也称为贝特类（例如非诺贝特和苯扎贝特）。主要作用于过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂（刺激PPARα受体），从而增加肝脏（减少VLDL产生）和横纹肌（以及肾脏和心脏）中脂肪酸的氧化。通过LPL的转录上调和APOC3（LPL的抑制剂）的下调，增加LPL活性（循环TG的分解代谢增加了TG的清除率）[42-43]。
05
他汀类药物
他汀类药物是HMG-CoA还原酶的可逆竞争性抑制剂。HMG-CoA还原酶主要在肝脏中，抑制其活性可使细胞内胆固醇合成受到抑制。因为细胞中需要一定量的胆固醇，当细胞内胆固醇降低时，肝细胞会增加LDL受体的表达，从而促进LDL胆固醇从血浆中的二次提取。也已知会影响LPL，特别是在2型糖尿病患者中[44-45]。他汀类药物的这些作用以组织特异性的方式发生，在骨骼肌中观察到LPL产量增加[46]，在巨噬细胞中报告LPL质量减少[47]。
小结
LPL对于循环TG清除、FA氧化和储存以及作为受体促进脂蛋白摄取至关重要。鉴于这些多重功能，LPL的变化预计会产生不同的结局。例如，脂肪组织LPL的减少会阻碍脂蛋白清除，导致血脂增加。在心脏中，如严重糖尿病患者所观察到的，LPL的减少会导致底物利用率转变为主要的NEFA。这压倒了线粒体的氧化能力，导致TG储存和脂质毒性。然而，巨噬细胞LPL的耗竭显示出对动脉粥样硬化发展的有益作用。因此，当试图调节LPL水平时，除了疾病实体外，还应考虑组织和细胞类型。在这方面，组织或细胞特异性操纵LPL有望克服与肥胖和糖尿病相关的心脏并发症。
专家简介
郑刚 教授
•现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长
•中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长、中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员。天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委。天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员。天津市心脏学会理事、天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委。天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委。天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
•《中华老年心脑血管病杂志》编委，《中华临床 医师杂志》（电子版）特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》审稿专家，《华夏医学》杂志副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《世界临床药物》杂志编委、《医学综述》杂志会编委、《中国医药导报》杂志编委、《中国现代医生》杂志编委、《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家
•本人在专业期刊和心血管网发表文章948篇其中第一作者759篇，参加著书11部
•获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状” 和 “天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
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