撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
在过去的20年里，增强免疫系统的抗癌能力已经彻底改变了肿瘤治疗格局，目前，抗PD-1和抗PD-L1单抗已成为癌症一线治疗的标准疗法。然而，许多实体瘤的缓解率仅为15%-50%，并且具有高进展率和复发率，这提示了耐药机制往往会阻碍对肿瘤的成功控制。例如，转化生长因子β（TGF-β）常被肿瘤细胞利用进行免疫逃逸。
生长分化因子15（GDF-15）是TGF-β超家族成员，它在胎盘以及多种实体瘤中高水平表达，是肿瘤用来阻断免疫系统的重要分子，这与GDF-15在胎儿-母体对胎盘同种异体抗原的耐受过程中所起的生理作用相吻合。此前的研究显示，GDF-15的高表达，与癌症患者的慢性恶心以及体重减轻有关，还有研究显示，孕期呕吐与胎儿产生的GDF-15有关。
2024年12月11日，西班牙纳瓦拉大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours 的研究论文 【1】 。
这项first-in-human的临床研究结果显示，阻断生长分化因子15（GDF-15）能够克服实体瘤对于抗PD-1/PD-L1疗法的耐药，诱导了对免疫治疗耐药的非小细胞肺癌和尿路上皮癌部分患者的持久缓解。
肿瘤微环境中的因素，包括GDF-15等细胞因子在内的肿瘤微环境，被认为有助于免疫抑制和免疫治疗抵抗。
在这项研究中，研究团队进行了一项1/2a期临床试验，将中和性抗GDF-15抗体（visugromab）与抗PD-1抗体（nivolumab）联合使用，用于既往正在接受抗PD-1或抗PD-L1治疗的复发性或难治性癌症患者的晚期或末线治疗，旨在探索该联合疗法的安全性、耐受性和治疗活性。
结果显示，联合疗法 在非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）和尿路上皮癌患者中实现了持久而显著的疗效，这两种癌症类型都受到GDF-15介导的免疫抑制的强烈影响。
具体来说，在既往接受过大量治疗 的癌症患者中，27例非小细胞肺癌患者中的4例和27例尿路上皮癌患者中的5例表现出部分或完全缓解。研究团队观察到肿瘤内T细胞浸润和活化增强，表明GDF-15的免疫抑制作用得到了逆转。此外，联合疗法的耐受性良好，不良事件可控。
药效学评估证实，干扰素-γ（IFN-γ）相关信号通路和细胞毒性标志物的表达增加，支持GDF-15阻断增强免疫应答的机制。
这些发现提示，靶向GDF-15可能显著提高现有免疫检查点抑制剂的疗效，为免疫治疗耐药的实体瘤患者带来了新希望。
最后，研究团队表示，还需要在这项研究以及未来的研究中进一步验证这些结果，更全面地了解抑制GDF-15在更广泛的癌症中的治疗潜力。
2023年6月28日，王冬冬等人在Nature期刊发表了题为：GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle 的研究论文 【2】 。
该研究发现，GDF15能够降低个体吃高脂肪食物的欲望，通过促进肌肉的能量消耗，进而达到减肥的效果。
该研究阐述了热量限制过程中GDF15促进减肥和保持卡路里燃烧的关键机制，其中GFRAL-β-肾上腺素能依赖的信号轴，能够增加小鼠骨骼肌中的脂肪酸氧化和钙无效循环，靶向GDF15-GFRAL通路可能有助于在热量限制期间维持骨骼肌的能量消耗，为有效减肥挖掘了新的潜力。
2023年12月13日，剑桥大学和南加州大学的研究人员在Nature期刊发表了题为：GDF15 linked to maternal risk of nausea and vomiting during pregnancy 的研究论文 【3】 。
该研究发现，妊娠期恶心呕吐（NVP）与胎儿产生的GDF15有关，母亲对胎儿产生的GDF15的敏感性是人类怀孕期间出现严重恶心呕吐风险的基础，这一发现也为预防和治疗严重的妊娠剧吐（HG）开辟了新策略 。
这项研究表明，部分孕妇对腹中胎儿来源的GDF15的敏感性导致了妊娠期恶心呕吐（NVP）和妊娠剧吐（HG），而这是由于她们之前自身的GDF15水平较低 。
论文链接：
1. https://www.nature.com/articles/s41586-024-08305-z
2. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06249-4
3. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06921-9