III期非小细胞肺癌（NSCLC）的传统治疗策略主要基于肿瘤的可切除性和淋巴结受累情况，而非基于分子亚型的个体化治疗。近期研究支持根据分子谱来指导III期NSCLC的精准治疗，无论是可切除还是不可切除，都强调了对所有III期NSCLC患者进行指南推荐的生物标志物检测的重要性。此外，新的数据还涉及了围手术期免疫治疗的联合应用，为可切除疾病患者提供了更多的治疗选择。
图源Journal of Clinical Oncology
01
对于不可切除的III期NSCLC患者，尤其是携带EGFR突变的患者，首选的治疗方法是什么？
对于不可切除的III期NSCLC患者，若存在EGFR典型突变，在完成放化疗后未进展，推荐使用奥西替尼。全球多中心、随机、安慰剂对照的III期LAURA试验表明，奥西替尼能显著延长患者的中位无进展生存期（PFS）近3年（39.1个月对比5.6个月），并且脑转移发生率较低（8%对比29%）。尽管总体生存期（OS）数据尚未成熟，但奥西替尼组与安慰剂组24个月的PFS率分别为65%和13%，显示了显著差异。奥西替尼应在放化疗结束后6周内开始使用，并持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。3级或更高级别的毒性发生率相对较低，其中放射性肺炎发生率仅为2%，未见4级或5级毒性。鉴于PFS的获益大于辅助治疗，奥西替尼已成为首选的巩固治疗方案。考虑到PD-(L)1免疫检查点抑制剂（ICIs）在IV期EGFR突变患者和一小部分不可切除的III期NSCLC患者中的活性有限，不推荐使用巩固性免疫治疗。此外，从免疫治疗直接切换到奥西替尼可能会增加毒性。
02
对于可切除的III期NSCLC患者，尤其是携带EGFR突变或ALK重排的患者，首选的辅助治疗策略是什么？
III期ADAURA试验评估了682例完全切除的IB-IIIA期NSCLC患者，这些患者携带EGFR突变（外显子19缺失和外显子21 L858R），并比较了3年的辅助奥西替尼与安慰剂的效果，结果显示奥西替尼在无病生存期（DFS）和OS方面均有显著改善。在III期患者中，辅助奥西替尼治疗的DFS为55.1个月，而安慰剂组为14.4个月。同样，辅助奥西替尼治疗的5年OS率也显著更高（85%对比67%）。与II期或IB期相比，辅助奥西替尼在III期疾病中的DFS和OS获益更为显著。ADAURA试验确立了对于携带EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变的患者，奥西替尼作为完全切除的IB-IIIA期NSCLC患者的辅助治疗选择。尽管ADAURA试验中辅助化疗不是强制性的，但专家小组建议切除EGFR突变的患者应接受辅助铂化疗。III期ALINA试验评估了2年的辅助阿来替尼与铂基化疗4个周期的效果，结果显示辅助阿来替尼在II期和IIIA期人群的DFS中有显著改善，2年DFS为93.8%对比63.0%，3年DFS为88.3%对比53.5%。尽管辅助化疗不包括在ALINA阿来替尼治疗组中，但建议符合条件的患者在阿来替尼之前，考虑接受培美曲塞辅助铂化疗4个周期，因为ALK融合阳性疾病对培美曲塞为基础的含铂双药化疗有明显反应。
03
对于除EGFR和ALK以外的基因突变的III期NSCLC患者，首选的治疗方法是什么？
目前正在进行的前瞻性试验评估了针对不太常见基因突变（如ROS1或RET）的靶向治疗在可切除或不可切除的III期NSCLC中的疗效。鉴于这些罕见驱动基因改变在III期NSCLC人群中的发生率较低，不太可能在合理的时间框架内完成大型随机试验。EGFR突变和ALK融合试验数据或许可以外推，但需要注意临床应用是缺乏前瞻性数据的。
另外，目前已有多项试验评估了免疫疗法在围术期中的作用。这些试验包括使用PD-(L)1 ICI作为新辅助治疗（如CheckMate-816 [纳武利尤单抗]）或作为新辅助加辅助治疗（如KEYNOTE-671 [帕博利珠单抗], CheckMate-77T [纳武利尤单抗], AEGEAN[度伐利尤单抗]）治疗潜在可切除的NSCLC。这些试验的主要发现是在手术切除前3-4个周期与化疗联合使用时，病理完全缓解、主要病理缓解和无事件生存期的改善。KEYNOTE-671、CheckMate-77T和AEGEAN试验在手术切除后继续使用ICI作为辅助治疗长达1年。在这些试验中，III期疾病患者的比例从64%到71%不等，OS数据尚不成熟。对于辅助化疗后完全切除的NSCLC患者，单药ICI（如阿替利珠单抗）和KEYNOTE-091/PEARLS（帕博利珠单抗）治疗也与DFS改善相关，但III期疾病患者比例较低（29%-41%）。与其他涉及在不可切除或转移性环境中使用PD-(L)1 ICIs的试验一样，EGFR突变或ALK融合或重排的患者被排除在外，或者只占上述试验纳入的总体人群的一小部分。这些试验在III期NSCLC背景下的临床意义在于，准确的分期和多学科讨论对于确定哪些患者具有潜在的可切除疾病至关重要，因此，在没有EGFR突变和ALK融合的情况下，应该提供新辅助或或围术期化学免疫治疗。
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III期肺癌诊治规范
整理自：肺癌前沿，有修改
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