饮食干预一直是抗衰延寿方法里历史最悠久、证据最多、最便捷好用的方法之一，但“阅饮食相关文献无数”的派派一直有一个疑问百思不得其解：
流行的“16+8”是饮食限制抗衰法里既有科研证据、又有明星代言的大众款，但大多践行16+8的个体都会在可进食的8小时内吃够和不限食时一样多的热量。不用“挨饿”，却能发挥和少吃了高达40%热量的“热量限制”一样的健康长寿效果，真有这种好事？
不知道你是否也有一样的困惑，但很显然，西湖大学的张兵研究员团队有，他们钻研了16+8给身体带来的影响过程，并在今日发表在生物学顶刊《Cell》上的论文中得出了一个细思极恐的结论：16+8馈赠的“礼物”，也早已标好了“价格”[1]！
饮食限制抗衰已有百年的历史，在此期间，科学家们为此夙兴夜寐，抗衰爱好者从了解到尝试，它及它名下的概念得到了无数研究和文献的论证：延寿35%[2]，减轻YAN症，提高运动能力[3]……不一而足。
益处是相似的，“副作用”却各有各的奇怪，随着相关概念的成熟和流行，越来越多的研究开始致力于证明饮食限制“不靠谱”，有的说它降低免疫增加感染[4]，有的说它影响生殖能力[5]……
但本文要讨论的，和这些需要建立在一定条件上的副作用都不一样！而是一种只要禁食就会出现、不需要其他条件、更合理也更“讲道理”的小代价——正在用限时禁食抗衰的你，头发还好吗？
首先是在小鼠身上展开的实验，研究者们给实验鼠挑选的是16+8限时禁食法及其升级版：吃一天、饿一天的24+24限时禁食法。
和人类头发不同的是，在生长到一定长度和密度后，小鼠的毛发就停滞生长并长期维持现状、不继续长长；但如果被剃掉，则会以较快的速度重生至正常水平。于是研究者们精心挑选了一批刚满2月龄（少年期）的小鼠，剃光了它们背上的毛发，并开始分组干预饮食。
在接下来的96天实验期里，研究者们持续观察了这些小鼠的食物摄入量、代谢情况等，当然还有毛发生长情况。
图注：小鼠被分为3组，剃毛后分别正常饮食、16+8禁食（TRF）、24+24禁食（ADF）
他们发现，小鼠并不会因为被限定在某一时间段内吃饭而降低它们的日常热量摄入量，也正是在这种“无差异”下，研究者们亲眼见证了鼠鼠们的代谢健康改善、肠道上皮修复等；
但同时他们也观察到，相比正常饮食组，两个限时禁食组的毛发再生能力大打折扣，且禁食时间越长毛发生长越慢，当正常饮食小鼠毛发蓬勃生长并已实现基本复原的时候，禁食小鼠背上还是稀稀拉拉。
图注：禁食组小鼠的食物摄入量不变，代谢得到改善，但毛发生长受阻
如果虽然恢复时间变长，但如果慢慢都能长上，那也没问题，毕竟作为“可再生资源”，人类对头发最大的期待也就局限于“好看”或者“能看”。但很遗憾，研究者接下来的发现让这小小愿望也破灭了：禁食造成的可不是“生长缓慢”，而更倾向于“连根拔起”。
一根头发微不足道，但从它自己的角度来看，要长出来也是很不容易的：它的生长首先仰赖于健康的毛囊（HF），毛囊通过“生长期-退行期-休止期-脱落期”的循环保持“在位”毛发一直是健康且有活力的[6]；
图注：头发生长周期，依次为生长期、退行期、休止期和脱落期，周而复始
但一个毛囊的能力毕竟有限，每个毛囊一生中只经历10到30次循环，也就是在同一位置生产出10-30根毛发，需要填补空白增加密度，还需要毛囊干细胞（HFSC）周期性生产新的毛囊，保障毛发生产基地——毛囊数量的稳定[7]。
禁食抗衰想要一波带走的，偏偏正是最重要、最根源的毛囊干细胞。
用EdU染色来追踪HFSC的增殖情况，用caspase-3染色来显示HFSC的凋亡情况，研究发现经过24小时的禁食后，小鼠皮肤里的HFSC增殖急剧减少，凋亡大幅增加，平均每次进食都会导致约25%的HFSC被激活，但进入禁食后其中90%又被消除。
图注：禁食组小鼠的毛囊干细胞随着禁食周期被不断激活和消除
在这“激活-消除-激活-消除……”的反复中，短期的间歇性禁食会阻止毛囊再生程序进入后期阶段，导致毛囊再生延迟，长期的则还会导致HFSC损失和毛囊退化，让这一小块皮肤再也长不出毛发出来。
小鼠年纪轻轻就被迫“秃了”，这同样值得人类的警醒。研究者们同期开启了一项包含49位年轻人的临床试验，发现，仅12天的18+6禁食就能让他们的头发生长速度降低18%，且新长出的头发更短更细……年轻人尚且如此，已经出现脱发困扰的老年人可咋办？愁愁愁。
图注：在这项编号为NCT05800730的临床试验中，受试者头发生长也受到禁食限制
人类和小鼠的双重验证，把隐藏在发丛中的“18%头发损失”拎到了明面上，但为啥其他器官享受抗衰好处头发遭殃，难道真的因为它们不重要？研究者尝试去找到“禁食消耗头发”的背后真相，以还头发们一个清白。
No.1
皮肤皮肤，请回答，我方已发出禁食信号！
毛囊干细胞的凋亡主要发生在禁食期，那禁食的信号又是怎么传递给身体各处的呢？主要通过两条路径：
①身体对低能量水平反应的关键——交感神经；
②调节人体对禁食生理适应的激素——肾上腺素。
图注：关于“禁食信号是如何传递给毛囊”的两个猜想
当用神经DU素清除了小鼠皮肤里的交感神经，研究者发现限时禁食造成的小鼠毛发生长困难问题并没被解决，①不对，那就只剩②了。
因为打破了正常的饮食规律，限时禁食的禁食期其实可以被视为一种人为“压力”：禁食12小时后，这种压力就会促使小鼠肾上腺素释放，同时与之相应的，瘦素水平降低、皮质酮增加。
当用敲除皮质醇受体或使用肾上腺素阻断剂的方法处理小鼠，它们的毛囊干细胞（HFSC）凋亡情况就能得到缓解；而如果直接切除小鼠两个肾上腺，则它们HFSC凋亡及毛发再生困难的问题就会立刻消失；
相反，如果给正常饮食小鼠皮肤注射皮质酮或肾上腺素，则会额外诱发本来“不该秃”小鼠的毛囊干细胞凋亡和毛发再生困难。
图注：注射肾上腺素或皮质醇促进毛发生长困难，而切除肾上腺能改善这一点
这是什么“神级生发灵”！知道了是肾上腺素在才是头发的幕后黑手，但肾上腺素到底做了什么尚且不清除，于是研究者们接着探索。
No.2
收到收到，脂肪酸代谢已就绪，随时准备“攻击”
和发出信号端有两条路径一样的是，禁食作用在皮肤接收端也有两种主要反应：
①常见衰老相关途径mTORC1的抑制；
②脂肪细胞里脂肪分解的激活。
前者早已出现在无数衰老研究的论文里，证明了自己强大的抗衰老能力，但很可惜，即使人为保持mTORC1的长期活跃，也并不能缓解小鼠的“脱发”进程，说明抑制mTORC1的确是禁食抗衰的关键，但它索取的“代价”并不是头发。那就一样，只剩②喽。
图注：人为长激活mTORC1（即敲除TSC2）不会改善小鼠毛发情况
相比①的衰老密切相关性，②其实更像是禁食减重方面的体现，禁食16小时后，脂肪细胞就会因为较低的血糖水平误以为身体面临饥荒，并开始分解脂肪为身体使用脂肪作为能量源做准备。
这本是很正常的生理过程，但分解出来的脂肪酸，如棕榈酸、油酸、亚油酸等毕竟不是正常细胞的常用能量来源（正常能量来源是葡萄糖），其氧化产能的过程会从电子传递链中泄漏出更多的活性氧ROS，这些多余的ROS会攻击线粒体和DNA，造成线粒体功能障碍和基因组不稳定。
图注：禁食小鼠的皮肤中，脂质分解及代谢增多，造成的线粒体和DNA损伤也更多
这种破坏对不那么坚韧的毛囊干细胞而言是致命的，所以身处脂肪酸浸润环境的干细胞们纷纷凋亡；当研究者直接将脂肪酸注射到正常饮食小鼠的皮肤里，HFSC凋亡状况一样会出现。
好消息是，ROS的破坏在干掉脆弱干细胞的同时加强坚韧干细胞的应激对抗能力，坏消息是，现代人类的头皮上，“脆弱毛囊干细胞”的比例似乎……
图注：“坚韧”的毛囊干细胞会因为禁食的考验变得“更坚韧”
所以！经过研究验证，从肾上腺素分泌到脂肪分解，禁食造成的头发问题似乎是一个偶然（指其并非是抑制经典衰老途径mTORC1需要付出的“代价”），但也是一个必然（指只要限时禁食，尤其是长时禁食，就一定会激活这一系列过程），那么问题来了：
诚实的人类啊，你丢失的是这个35%寿命呢？还是这个18%头发呢（实际可能更多）？还是对正常饮食的选择呢？
图注：“没想到吧？”河（派）神（派）露出了缺德的笑容（bushi）
禁食抗衰的脱发“副作用”让人纠结，但研究者表示：别担心，这不是问题，禁食的同时采取一定措施保护好头发不就好了。
因为头发面临的最直接打击就是活性氧，于是研究者们想，是不是只要注意给这些毛囊干细胞做好抗氧化就可以？于是他们采取了在皮肤上局部涂抹抗氧化剂维生素E及通过基因编辑直接提高小鼠自身抗氧化酶表达两种方法，观察抗氧化对小鼠毛发的拯救效果。
果不其然，这两种方法作用下禁食小鼠的毛囊干细胞凋亡都得到了有效遏制，毛发再生困难的情况也都得到了缓解。
图注：涂抹维生素E（VE）或过表达抗氧化酶（CAT）能改善禁食小鼠毛发生长
禁食掉头发的“鬼故事”成功告破，这一问题的解决甚至比其他衰老问题更简单：维生素E搽头皮，焕发毛囊新活力！甚至，维生素E只是抗氧化剂中常见的一种，其他抗氧化剂如麦角硫因、NAC等也都跃跃欲试，说不定也能在头发保卫战中一显身手。
而且，研究者们表示，只是解决了一款抗衰方法的副作用未免“大材小用”，他们发现，即使没有禁食，也有一些毛囊干细胞因为日常氧化应激而凋亡，在真皮脂肪层扩张了的老年皮肤中则更为明显，本文研究也为找到自然脱发的原因和解决方法提供了新思路——
为了一头乌黑浓密的头发，就算不再禁食，也可以用抗氧化剂试试看呢？
图注：老年性脱发也一定程度是因为脂肪酸浸润造成的氧化应激
—— TIMEPIE ——
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