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撰文：辰公子
你有没有过那种看见熟人，想不起名字的时候。为了唤起回忆，大脑疯狂运转。
视网膜捕捉了他每一个动作，转化为神经冲动传向丘脑，丘脑将筛选整理后的视觉信息发送至枕叶构建更详细的神经表征，颞叶中的神经细胞按图索骥，在海量的记忆里翻找，海马体也加入了进来，增强记忆回路的活性提高检索效率。无数的神经突触在这一刻涌动。
终于，你想起来了。而前面看似复杂的操作其实都在1秒内全部完成。
只一个愣神，大脑里已经结束了一场“战役”。
正是这种宏观行为与微观世界的差异，让阿尔茨海默病（AD）患者的疾病难以评估，也让量表这种经典的AD评估工具在实际应用中存在很大的局限性。
就像是用一把卷尺去测量分子的长度，失去了观测尺度；或是用大铁锅炖港式茶点，总有一股大碴子味儿。既不精准，也不全面。
随着我们对AD病理生理特点认知的日益加深，这种局限性与AD领域的高速发展形成了巨大的错位。
01
What matters most？不完美的测量工具
AD是一种极为复杂的神经退行性疾病，准确评估患者的病情对制定治疗策略、监测疾病进展以及AD新药研发都至关重要。
量表在评估中扮演着关键角色，上世纪70年代已经出现了如MMSE这样用于对老年人或精神病患者进行认知表现评估的量表。此后几十年间AD评估量表也在不断更新。
现在临床上可用的 AD 评估量表十分多样，涵盖了认知功能、日常生活能力、精神行为症状等多个方面，共同构成了 AD 临床评估的重要工具。
但在实际应用中，量表的却未必能反映出患者们关注的内容。
2020年，美国AD PACE联盟（阿尔茨海默病患者与护理伙伴参与计划）资助开展了一项名为“what matters most”（WMM）的研究项目，旨在评估AD患者及其照护者在不同疾病阶段最关心的问题，包括症状、影响和期望的治疗结果。
第一阶段的研究结果[1]表明，认知功能问题在AD早期阶段就已出现，尤其是记忆和沟通相关问题会对患者及其照护者的生活产生了巨大影响。
根据受访者的反馈，研究者开发了一份包含42个条目的WMM清单，并将其与临床常用的20个临床结果评估工具（COA）进行对照[2]，以评估AD临床试验中常用的COA与患者/照护者关注的治疗相关结果之间的一致性。
研究发现，单一COA与患者关注点的重叠极为有限。
在选定的20个COA中，只有5个反映了≥12个 WMM清单上的条目，分别是iADRS、ADCS-ADL、ADCS-ADL-MCI、ADCOMS和CDR/CDR-SB，最多仅能覆盖17项。揭示了当前AD临床试验在评估患者中结局方面的不足。
在疾病进展过程中，患者和照护者最常遭受到的负面感受来自情绪和社会活动的影响。
他们最最希望AD治疗能够能够改善/恢复记忆、阻止疾病进展。
全球首款Aβ单抗仑卡奈单抗能够靶向Aβ寡聚体和原纤维，快速清除Aβ斑块，延缓Tau病理进展，是当下最适合早期AD患者的治疗药物。
但在不完美的量表评估下，仑卡奈单抗的获益可能被严重稀释。
02
被稀释的获益
在III期临床研究Clarity AD中，仑卡奈单抗治疗18个月后患者的CDR-SB 评分增长比安慰剂组低 0.45 分，认知能力下降减缓了 27%。
CDR-SB 量表重点关注患者认知功能和日常生活能力的细节表现。在认知方面，它会深入评估患者记忆障碍的具体情况，如对近期事件、远期事件的记忆能力，以及语言表达和理解能力、定向力的准确性等。
但该评分主要聚焦于认知和日常生活能力等客观方面，几乎没有涉及患者的心理状态评估。
AD 患者在患病过程中往往伴随着焦虑、抑郁等心理问题，会对患者的生活质量和病情进展产生重要影响。因此，CDR-SB 量表无法全面反映患者的真实状况。
假如使用WMM评估，仑卡奈单抗的治疗效果会有巨大的变化。
一项单中心回顾性病例调查纳入了136例早期AD患者[3]，他们均是在仑卡奈单抗的临床研究，包括II期研究Study 201以及III期研究Clarity AD中较早入组的患者，至今已接受至少5年的仑卡奈单抗治疗。
在接受WMM清单评估后，所有患者或其照料者（100%）表示他们对仑卡奈单抗治疗的总体体验“非常满意”（64%）或“满意”（36%）。
除了不够全面，CDR-SB量表对早期AD患者的疗效评估也不够敏感。
对一些早期AD患者来说，他们的大脑功能或许已经在Aβ单体、寡聚体的攻击下出现严重损害，但反应在日常生活中，可能也就是想起名字的过程从1秒变成了5秒，而这4秒的变化其实很难被量表识别出来。
这意味着，一旦量表上的评分形成差异，说明患者的日常生活已经出现了显著变化。而且这种影响越在早期越是明显。
以记忆功能为例，当CDR为0.5分时，患者可能会出现轻度、持续的健忘，但尚在良性状态，多想一会还能回忆起来。但当 CDR达到1分，患者就会中度记忆缺损，对近事遗忘突出，对日常生活产生明显障碍，例如忘记关煤气、炒菜反复加盐等。
如果是社会功能，CDR为0.5分的患者仍然可以独立前往医院，而CDR达到1分时，患者就必须有照护者陪同。
换句话说，在AD早期阶段，0.5分的变化已经让AD患者丧失独立性，从“可独立生活”变成“必须接受照护”。
照顾过病人的都知道这会带来多么大的负担。
今年7月的AAIC大会上，Clarity AD研究3年随访数据公布。数据显示，患者持续接受仑卡奈单抗治疗达36个月后，CDR-SB评分的获益提升至0.95分。
想必现在我们都能理解，这0.95分的意义有多大。
03
结语
量表的困境是一种“时代脱节”的表现，量表的诞生是基于我们对神经退行性疾病表象的认知和理解。
但随着对AD病理生理机制研究的深入，越来越多关于疾病发生、发展过程中分子层面变化的研究成果出现。
通过生物标志物的检测，我们至少可以在AD患者出现症状前十几年就发现“蛛丝马迹”。如 Aβ42/40、p-Tau 等脑脊液生物标志物物在 AD 诊断中的作用逐渐被揭示并广泛接纳，血液生物标记物也有望成为未来 AD 诊断标志物。
可以说，在诊断环节我们已经有了更精确的工具。
参考文献：
[1]DiBenedetti DB, et al. Assessing what matters most to patients with or at risk for Alzheimer's and care partners: a qualitative study evaluating symptoms, impacts, and outcomes. Alzheimers Res Ther. 2020 Jul 30;12(1):90.
[2]DiBenedetti DB, et al. Technical Review of Clinical Outcomes Assessments Across the Continuum of Alzheimer's Disease. Neurol Ther. 2023 Apr;12(2):571-595.
[3]David Watson, et al. Transitioning from clinical trial to clinical practice for long-term lecanemab treatment in early alzheimer’s disease: perspectives from an alzheimer’s disease treatment center. CTAD 2024.
文章来源：医界望远镜
责任编辑：老豆芽
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