前 言
三阴性乳腺癌（TNBC）占全体乳腺癌的15%～20%，具有侵袭性强，预后差的特点，且以铂类、紫杉烷类、蒽环类及环磷酰胺为基础的新辅助化疗方案疗效与患者长期生存获益仍不尽人意 1,2 。近年来，TNBC患者新辅助免疫联合化疗的探索方兴未艾。在2024 SABCS大会中，一项关于卡瑞利珠单抗联合含铂化疗用于TNBC新辅助治疗的CamRelief研究受到了广泛关注，入选了全体大会的口头报告，且已在SABCS口头汇报当天在顶级医学期刊JAMA上同步发表3,4， 同时这也是JAMA首次发表中国乳腺癌新药研究。 该研究首次以III期研究的高质量循证依据证实了卡瑞利珠单抗联合含铂化疗用于TNBC新辅助治疗的显著疗效和可控安全性，这一突破性成果有望优化临床TNBC新辅助治疗方案。基于此，医脉通特邀研究Leading PI、复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授深入解读CamRelief研究结果，分享TNBC新辅助免疫治疗联合化疗研究进展，展望未来TNBC新辅助诊疗趋势。
研究者说
医脉通：由您提出并建立的“复旦分型”理念为TNBC分型精准治疗的发展树立了新的里程碑，且随着FUTURE系列临床试验的陆续开展，这一理念得到了进一步的实践验证。在此基础上，复肿研究团队在TNBC研究方面进行了哪些布局，有何重要突破？
邵志敏 教授
TNBC具有预后差、侵袭性高的特点 1 ，亟需有效的精准治疗。过去我院研究团队对TNBC分型体系进行了细化，形成了TNBC“复旦分型”（FUSCC），并且基于“复旦分型”开展了FUTURE系列伞形临床试验，成功实现了基础研究成果的临床应用转化，为TNBC患者提供了个性化治疗方案。
在2023年，在我院研究团队牵头下，多中心乳腺癌精准治疗协作组（BCTOP）正式成立，其宗旨是基于精准医学理念，开展乳腺癌多中心临床研究，推广转化研究平台，开发新型药物和新型技术，提高我国乳腺癌诊治水平和国际地位。平台自创立至今已吸纳了34家成员单位，并建立了严格完备的准入、考核机制，各成员单位履行职责、共享成果。目前，BCTOP对TNBC和HR+/HER2-乳腺癌等不同分子亚型乳腺癌的临床研究都已有了全面布局，包括人工智能分型系统开发及验证、晚期各线治疗及围手术期新辅助和辅助精准治疗等。
其中，在TNBC新辅助精准治疗领域，我院研究团队牵头开展了一项III期CamRelief研究，旨在评估卡瑞利珠单抗/安慰剂联合含铂化疗新辅助治疗在早期或局部晚期TNBC中的疗效和安全性。令我们欣喜的是，该研究被评选为本次SABCS会议全体大会的口头报告，并在报告当天在《美国医学会杂志》(JAMA)上同步发 表 3,4 ， 在国际舞台上发出了来自复肿团队的“中国科研强音”。
医脉通：作为该研究的Leading PI，能否请您结合TNBC新辅助治疗进展，谈谈开展此项研究的初衷？
邵志敏 教授
TNBC一直都是乳腺癌治疗中的一大难题，免疫检查点抑制剂的引入，为TNBC患者开辟了新的治疗路径。过去，免疫检查点抑制剂在TNBC新辅助治疗中已显示出有前景的疗效。KEYNOTE-522研究5是首个在TNBC新辅助免疫联合化疗序贯免疫辅助治疗中获得阳性结果的临床研究，其前期数据揭示了帕博利珠单抗联合化疗相较于单独化疗，可显著提升病理完全缓解（pCR）率和3年无事件生存（EFS）率。2024年ESMO大会公布的最终生存结果6进一步证实了帕博利珠单抗联合化疗可带来总生存（OS）获益。然而，KEYNOTE-522研究并未区分新辅助治疗和辅助治疗对于疾病预后的影响，所以该研究仍具有一定局限性。
而在TNBC新辅助免疫联合治疗方面，国产原研PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗的表现同样不俗。由山东省肿瘤医院王永胜教授领衔的多中心Ⅱ期临床研究7探索了卡瑞利珠单抗与非铂类化疗联合治疗早期TNBC的临床疗效，结果显示，卡瑞利珠单抗联合非铂类化疗总体病理完全缓解（tpCR）率可达65%，乳腺病理完全缓解（bpCR）率达到70%。
结合以上研究进展可以发现，TNBC新辅助免疫联合化疗在提高pCR率、EFS率和OS率方面有显著的效果。因此，为进一步优化TNBC免疫新辅助治疗方案，探索国产原研PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合化疗作为TNBC新辅助治疗的潜力，有必要开展随机对照研究来进一步验证该治疗方案的新辅助治疗疗效及安全性。
医脉通：这项研究有哪些亮眼之处？卡瑞利珠单抗联合化疗的新辅助治疗疗效及安全性如何？请您展开介绍下该研究的主要结果。
邵志敏 教授
这项研究是首个评估卡瑞利珠单抗联合含铂化疗新辅助治疗在早期或局部晚期TNBC中疗效和安全性的III期研究。研究共入组441例中国患者，随机分至卡瑞利珠单抗组（n=222）及安慰剂组（n=219）。主要终点为pCR率，次要终点包括EFS、无病生存期（DFS）、无远处转移生存期（DDFS）、术前客观缓解率（ORR）等。
图1 CamRelief研究设计
截至2023年9月30日，中位随访时间为14.4个月。患者总体中位年龄为48.2岁；35.8%的患者在基线时为III期肿瘤，70.5%患者表现为淋巴结受累（N3，9.1%）。在所有患者中，卡瑞利珠单抗组pCR率较安慰剂组显著提升12.2%（56.8% vs 44.7%；95%CI：3.3-21.2；单侧P=0.0038）。值得关注的是，pCR 获益在各个亚组保持一致，不受PD-L1表达、淋巴结状态或基线肿瘤分期的影响。在Ⅲ期、淋巴结阳性的高危TNBC患者中，卡瑞利珠单抗组pCR率较安慰剂组分别提升11.4%（49.4% vs 38.0%；95%CI：-4.0-26.8）和15.1%（57.8% vs 42.7%；95%CI：4.1-26.1）。另外，卡瑞利珠单抗组、安慰剂组的术前ORR分别为87.4%（95% CI 82.3-91.5）和82.6%（95% CI 77.0-87.4）；卡瑞利珠单抗组EFS、DFS 和 DDFS 尚未成熟，但均观察到获益趋势。
图2 总人群、高危患者pCR
在安全性方面，卡瑞利珠单抗组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率与安慰剂组相当，主要AE为血液学毒性。在化疗的基础上加入卡瑞利珠单抗，并未导致AE发生率的显著增加。这种免疫联合化疗方案的安全性是可控和可管理的，且与每种药物已知的安全性特征保持一致。总体而言，此次研究结果表明，将卡瑞利珠单抗加入含铂的强化新辅助化疗方案，可以显著提高早期或局部晚期TNBC患者的pCR率，同时保持了良好的安全性。
医脉通：您认为CamRelief研究结果对当前TNBC新辅助治疗，尤其是高危复发风险患者的临床实践将带来哪些影响？
邵志敏 教授
CamRelief研究是国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗在TNBC领域应用的一次重要探索，该研究证实了卡瑞利珠单抗联合含铂化疗新辅助治疗可以显著提高TNBC患者的pCR率 3 ，为后续长期生存数据的公布奠定了坚实基础。同时，CamRelief研究入组了100%的中国患者，不仅为TNBC新辅助免疫联合化疗探索提供了新的、强有力的循证医学支持，也为临床TNBC新辅助治疗策略优化提供了更符合中国临床实践的“国创方案”，将为中国人群用药提供更多证据。
目前，任何pN+的TNBC均被认为是高危复发风险患者 8 ，临床上存在迫切的治疗需求。而此次研究显示，卡瑞利珠单抗联合含铂化疗新辅助治疗可以改善高危TNBC患者的治疗结局，淋巴结阳性患者的pCR率甚至可达57.8% 3 ，因而卡瑞利珠单抗联合化疗有望为高危早期TNBC患者带来新的疗效、安全性俱佳的治疗方案，丰富中国患者的临床用药选择。
医脉通：由您牵头成立的复旦大学附属肿瘤医院乳腺癌精准平台开展了系列新辅助治疗研究，结合平台的研究布局，您对于TNBC新辅助治疗策略探索还有哪些建议和期待？
邵志敏 教授
首先，希望通过长期随访，可以在CamRelief研究中观察到更广泛的长期生存获益。其次，针对TNBC新辅助治疗，还有一些问题需进一步探索，例如需确定有哪些生物标志物能够有效预测免疫联合化疗的疗效（TILs水平、PD-L1表达、肿瘤大小等），明确免疫治疗的最佳介入时间、持续时间、联合药物、耐药机制和后续治疗策略等。
期待未来在我院的精准治疗平台，能够对以上研究方向进行更深层次的探索，从而推动TNBC新辅助精准治疗的发展。也期待后续该研究更多结果的发布能够促进国内外学术交流，为TNBC患者提供全新的治疗思路，为中国乃至全球的乳腺癌患者带来更多福音。
专家简介
邵志敏 教授
复旦特聘教授
首批教育部长江学者特聘教授
复旦大学肿瘤、乳腺癌研究所长、大外科主任兼乳腺外科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主委
中华医学会肿瘤学分会副主任委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
上海市医学会肿瘤专科委员会主任委员
第八届亚洲乳腺癌协会主席
St.Gallen乳腺癌大会专家团成员
参考文献：
1.Perou CM, Sørlie T, Eisen MB, et al.Pollack JR, Ross DT, Johnsen H, Akslen LA, Fluge O, Pergamenschikov A, Williams C, Zhu SX, Lønning PE, Børresen-Dale AL, Brown PO, Botstein D. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000 Aug 17;406(6797):747-52.
2.Haffty BG, Yang Q, Reiss M, et al. Locoregional relapse and distant metastasis in conservatively managed triple negative early-stage breast cancer. J Clin Oncol2006;24:5652-7.
3. Shao ZM, et al. Neoadjuvant camrelizumab plus chemotherapy (chemo) for early or locally advanced triple-negative breast cancer (TNBC): a randomized, double-blind, phase 3 trial. 2024 SABCS. Abstract GS3-06.
4.待补充
5. Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer[J]. N Engl J Med, 2020, 382(9): 810-821.
6. Schmid P, et al. Neoadjuvant pembrolizumab or placebo plus chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab or placebo for high-risk early-stage TNBC: Overall survival results from the phase 3 KEYNOTE-522 study. 2024 ESMO. Abstract LBA4
7.Zheng C, Liu Y, Wang X, et al. Clinical efficacy and biomarker analysis of neoadjuvant camrelizumab plus chemotherapy for early-stage triple-negative breast cancer: a experimental single-arm phase II clinical trial pilot study. Int J Surg. 2023 Dec 19.
8. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组,邵志敏.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)[J].中国癌症杂志,2023,33(12):1092-1186.
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