撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
全球酒精暴露的增加加剧了酒精相关性肝病（ALD）的全球流行，ALD是肝脏相关发病率和死亡率的一个主要原因。 ALD包括从单纯性脂肪变性到酒精相关性脂肪性肝炎（ASH）、肝纤维化、肝硬化以及肝细胞癌的广泛范围。酒精相关性脂肪肝（ASL）以新的脂质生物合成和蓄积为特征，超过90%的重度饮酒者可发展为ASH，并伴有肝细胞损伤和全身炎症，目前治疗手段有限。因此，开发治疗ALD的新型治疗药物迫在眉睫。
2024年12月11日，天津科技大学张翠英教授、中国科学院上海营养与健康研究所李于研究员、郎酒公司张亚东工程师、西南医科大学附属医院万沁教授团队等在Advanced Science期刊发表了题为： Ethyl Lactate Ameliorates Hepatic Steatosis and Acute-on-Chronic Liver Injury in Alcohol-Associated Liver Disease by Inducing Fibroblast Growth Factor 21 的研究论文 。
该研究首次发现，小分子化合物乳酸乙酯（蒸馏酒中含量较高的非乙醇物质） 通过抑制酒精诱导的肝脏脂质合成，进而改善酒精相关性肝病（Alcohol-associated Liver Disease，ALD）发生发展的作用与机制，为探索酒精相关性肝病的临床防治提供了新思路。
肝脏脂质代谢包括一系列复杂的过程，控制肝脏内脂质库的流入和流出。 酒精摄入可激活从头脂肪生成（de novo lipogenesis，即提供新合成的脂肪酸），而脂肪生成增加是与酒精相关性脂肪肝（ASL）的关键特征。
肝脏脂肪生成受关键转录因子SREBP-1的调控，SREBP-1控制限速脂肪生成酶的转录，例如乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FAS）和硬脂酰辅酶A去饱和酶1 （SCD1）。
在酒精相关性肝病（ALD）小鼠和人类中，mTORC1被酒精激活，并通过SREBP-1促进脂肪生成，而NAD + 依赖的去乙酰化酶SIRT1被酒精抑制。 肝脏SIRT1缺失增强了mTORC1的活化，加剧了小鼠酒精性脂肪肝的发展。脂质蓄积是ALD发生发展的前提，通过多个潜在调控靶点抑制肝脏脂肪酸合成，可能为ALD的治疗提供一种有前景的策略。
酒精相关性肝病 （ALD） 的严重程度高度依赖于酒精摄入量，而饮酒模式和酒精饮料类型导致了ALD的异质性。酒精饮料是水、乙醇（酒精）以及一些非乙醇化合物的复杂混合物。
与葡萄酒和啤酒相比，蒸馏酒（例如威士忌、白兰地、白酒、朗姆酒和伏特加） 具有更高的酒精含量，这可能导致更多的酒精摄入量、增加ALD的易感性。此外，酒精饮料中的非乙醇成分在蒸馏酒中也特别丰富。蒸馏酒中的非乙醇成分主要包括酯类、醇类、酸类和醛类，主要来源于原料和发酵、蒸馏、陈酿等过程，从而形成了其独特的风味和口感。
一项对68名不饮酒者或适度社交饮酒者的临床研究显示，威士忌中的非乙醇成分（例如醛和杂醇油）促进了宿醉症状，这表明这些非乙醇成分也可能参与调节酒精代谢和相关生物过程。然而，蒸馏酒中的非乙醇成分是否调节ALD的发病机制，目前仍不清楚。
在这项最新研究中，研究团队对五种典型的蒸馏酒——威士忌、白兰地、白酒、朗姆酒和伏特加，进行了气相与液相色谱分析，发现了40种非乙醇物质，将其中13种含量较高的定义为蒸馏酒的代表性非乙醇物质。
然后，研究团队使用小鼠慢性酒精喂养模型（能够重现人类ALD的病理特征），研究了上述代表性非乙醇物质，发现并揭示了乳酸乙酯（Ethyl Lactate） 在ALD进展中的作用。
体内和体外研究表明：
1、乳酸乙酯可降低空腹和酒精性脂肪肝的易感性；
2、肝脏FGF21在乳酸乙酯改善慢性酒精喂养小鼠的肝脏脂肪变性、炎症和慢加急性肝损伤中是必需的；
3、药理学抑制SIRT1引起的FGF21缺陷破坏了乳酸乙酯对酒精诱导的小鼠肝脏脂肪变性、炎症和肝损伤的作用；
4、乳酸乙酯是白酒中的一种非乙醇成分，对酒精诱导的脂肪生成具有抑制作用。
乳酸乙酯（Ethyl lactate）通过激活FGF21，改善慢加急性酒精性肝损伤与酒精相关性肝病
总的来说，该研究确定了蒸馏酒中的非乙醇成分乳酸乙酯调节FGF21的生化机制，并揭示了该信号通路在酒精性脂肪性肝病发病机制中的重要性。此外，乳酸乙酯不仅广泛存在于酒精饮料中，也广泛存在于其他发酵食品中，是一种公认的食品调味剂。而该研究提示我们，乳酸乙酯作为一种膳食化合物，可能对酒精相关性肝病和其他代谢紊乱具有治疗潜力。
论文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202409516