II型糖尿病（type II diabetes, T2D）是一种以高血糖和胰岛素耐受等为特征的慢性代谢疾病，全球发病率从1990年的7%上升至近年的14%，是世界范围的重大公共卫生挑战。T2D患者不仅易患各种慢性并发症，还面临着更高的病毒感染风险。流行病学调查显示，在2019新型冠状病毒病（COVID-19）疫情期间，T2D显著增加了感染者的重症和死亡风险，且重症死亡率与T2D患者血糖水平呈正相关。然而，T2D如何损害机体抗病毒免疫的分子机制尚不清楚。
2024年12月3日，香港大学李嘉诚医学院宁珖圣助理教授、陈俊明教授与李智豪副教授合作在Cell Metabolism期刊发表题为Hyperglycemia-triggered lipid peroxidation destabilizes STAT4 and impairs anti-viral Th1 responses in type 2 diabetes的研究论文。该研究首次揭示了高血糖通过诱导脂质过氧化反应（lipid peroxidation, LPO）导致关键转录因子STAT4降解，从而削弱T2D患者CD4+T细胞的抗病毒免疫应答。这一发现不仅加深了人们对T2D免疫功能紊乱的认识，也为开发针对性治疗策略提供了新思路。
研究团队首先分析了COVID-19患者支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid, BAL）中的单细胞转录组数据。结果显示，与非糖尿病患者相比，T2D患者BAL中I型辅助性CD4+ T细胞（Th1）比例显著降低，提示T2D可能损害抗病毒免疫的关键效应细胞——Th1细胞的功能。随后，研究人员构建了流感病毒感染的T2D小鼠模型，发现高脂饮食诱导的T2D小鼠肺组织中抗原特异性Th1细胞数量显著减少，且这些细胞表现出STAT4和T-bet表达下调、IFN-γ和颗粒酶B分泌受损等Th1功能缺陷表型。
为进一步探究T2D患者Th1细胞功能受损的内在机制，研究团队招募了17名健康对照（HC）、17名血糖控制良好的T2D患者（WC-T2D）和23名血糖控制不佳的T2D患者（PC-T2D），这些受试者的年龄和性别均匹配，WC-T2D患者与PC-T2D患者除血糖水平外的其他临床指标也没有明显差异。研究人员分离受试者的外周血单个核细胞进行流式细胞术分析，结果显示，PC-T2D组Th1记忆细胞比例显著低于HC组和WC-T2D组。体外分化实验进一步证实，PC-T2D患者来源的初始CD4+ T细胞向Th1细胞分化的能力明显下降。更重要的是，在高糖培养基中体外诱导Th1分化可模拟出与PC-T2D患者的细胞一致的Th1分化缺陷表型。此外，利用链脲佐菌素诱导的仅具有严重高血糖病的小鼠在感染流感病毒后也出现Th1介导的抗病毒免疫应答受损。这些结果表明，高血糖是导致T2D患者Th1细胞功能障碍的直接原因。
机制研究发现，PC-T2D患者来源的初始CD4+T细胞具有线粒体损伤和脂质代谢紊乱，致使细胞内的脂质过氧化（LPO）水平在它们向Th1细胞分化的过程显著上升。体外高糖处理能够诱导健康人初始CD4+T细胞在Th1细胞分化过程的LPO也增加。另外，COVID-19合并T2D患者的Th1细胞中LPO相关基因表达也上调。进一步实验证实，LPO诱导剂Erastin处理可抑制健康人Th1细胞STAT4和T-bet的表达，降低IFN-γ分泌，而LPO抑制剂Liproxstatin-1则可挽救PC-T2D患者Th1细胞的功能缺陷。在细胞和小鼠实验中特异性敲低公认的LPO正向调节因子ACSL4或过表达LPO关键抑制因子GPX4均能恢复高血糖诱导的Th1免疫应答缺陷。最后，研究人员发现LPO可增加STAT4蛋白的羰基化修饰，加速其降解，从而抑制下游T-bet表达和Th1细胞分化。
本研究图片摘要
综上所述，该研究从分子水平阐明了高血糖通过诱导CD4+T细胞代谢紊乱进而诱发LPO，导致调控效应细胞Th1分化的关键因子STAT4蛋白羰基化修饰增加和降解加速，最终削弱T2D患者抗病毒免疫应答的内在机理。这项研究不仅揭示了T2D免疫功能紊乱新机制，也为开发针对性治疗策略提供了新的切入点。
该论文的共同第一作者为香港大学生物医学学院博士生Victor Gray与陈惟馨。
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00400-5
本期编辑：Chem LT