刘桂五，1902年出生于热河凌南县（今辽宁朝阳县）六家子乡八家子村一个贫苦家庭。1924年，投军于西北军宋哲元麾下。宋哲元退出热河后，刘桂五返回家乡，随即转投地方武装白凤翔部，官至连长。
1928年，白凤翔部接受东北军改编，刘桂五任骑兵第六旅18团1连少校连长。1929年7月，在中苏“中东路事件”中，刘桂五显露出军事才华，被破格晋升为骑兵第六旅18团上校团长。1931年4月，张学良对整个东北军进行改编，白凤翔旅改称独立骑兵第六旅，辖47、48两个团，刘桂五任48团团长。九一八事变后，刘桂五随东北军退入关内。
1933年3月，张学良通电下野，东北军再次改编，旅改师，刘桂五仍任团长。1935年6月，张学良组建骑兵军，由何柱国任军长、黄显声任副军长；骑兵军辖4个师，刘桂五任第六师18团团长。1935年9月至11月，刘桂五奉命率部进剿陕北红军，遭沉重打击；逐渐认清蒋介石“攘外必先安内”错误主张的刘桂五陷入极度苦闷之中。
此时，活动在东北军内部的刘澜涛等共产党人对刘桂五给予了重要的思想影响，使刘桂五的思想发生了很大转变。
1936年九一八事变5周年之际，刘桂五所在的东北军骑兵第六师与红军签订了秘密停战协议；同月，刘桂五成为张学良“抗日同志会”成员。
1936年12月4日，蒋介石飞抵西安，逼迫张学良、杨虎城继续“剿共”；12月6日下午，张学良单独约见刘桂五，向刘桂五透露了自己的逼将抗日计划，并希望由刘桂五来具体完成；12月10日，张学良亲自驾车带刘桂五面见蒋介石，借机让刘桂五熟悉蒋介石及蒋介石住地周边情况；12月12日零时刚过，张学良在寓所召见白凤翔、刘桂五、孙铭久，做兵谏的最后交代。
1936年12月12日凌晨2时，白凤翔、刘桂五、孙铭久率兵进攻蒋介石的住地华清池；4时左右，攻击部队击溃蒋介石卫队，攻入华清池。黎明时分，刘桂五、孙铭久率领的搜索部队在一个山洞中将蒋介石抓获，并将蒋介石安全送置西安城内，大功告成。在这次行动中，刘桂五还亲手击毙了镇压一二九运动的刽子手、蒋介石的侄子、宪兵三团团长蒋孝先。1936年12月14日，刘桂五晋升为骑兵第六师少将师长。
1937年七七事变爆发后，刘桂五立即请缨出战；8月8日，刘桂五率部加入马占山领导的“东北挺进先遣军”，开赴绥热前线抗击日军。刘桂五部战斗力强，屡挫敌锋，威名远播。
1938年4月22日，刘桂五率部在绥远固阳县（今内蒙古固阳县）黄泥杆子村附近与日军激战时，为掩护马占山撤退，身负重伤，因不愿拖累属下，饮弹而亡，壮烈殉国，时年36岁。
刘桂五战死，马占山曾返回重围抚尸大哭。此役毙敌千余，击毁敌铁甲车二十余辆，骑6师也几近全军覆灭。当年，刘桂五的遗体运回西安时，景况非常盛大，在西安，时国共两党联合委他举行追悼会，安葬时刘桂五的遗体是用假面首与遗体合为一体。
令人遗憾的是将军的头颅被日军割去邀功请赏，据将军的女儿刘清芳回忆，有人曾在二战后从日本回来，说将军的头颅在日本某个展览馆里，被当做战利品放在瓶子里，后来就没有消息了。
1961年，陕西省人民政府追认刘桂五为革命烈士。
2014年9月，经党中央、国务院批准，刘桂五被列入民政部公布的300名著名抗日英烈和英雄群体名录。