创新药迎来了自己的“双十一”：双抗领域接连发生多笔跨境交易，交易总金额近80亿美元，热潮攀上顶峰。
2024年11月创新药跨境license-out交易
数据来源：医药魔方NextPharma数据库
其中相对重磅的——默沙东与礼新医药近6亿美元首付款的交易，以及BioNTech股权收购普米斯，都是“采购”康方生物一举打响名号的PD-(L)1/VEGF双抗。这也被看作中国创新药“争了一口气”，打开了一个全球TOP级药企也不甘错过的风口。
从ADC到双抗，交易狂潮一波接着一波，也的确标志着中国创新药步步升级，但冷静地看，这些“战绩”仍在工程师红利下的研发制造创新这一逻辑中，而更严峻的是，当越来越多的早期资产被买走，中国创新药无疑面临着“接棒”的难题。
“狂欢”背后，中国生物医药产业比以往任何时候都更紧迫地呼吁着源头创新。
在近日由上海市生物医药行业协会主办、复星医药承办的2024第二届浦江生物医药源头创新论坛中，来自政界、高校及科研院所、医院和产业界的各方，一方面受鼓舞于中国创新的“加速度”，一方面更加关注水面下的源头创新，呼吁着更深度的基础研究创新，以及更加紧密、实际的产学研合作转化。
进步与困窘
在中国工程院院士、中科院上海药物研究所研究员丁健看来， “中国本土企业研发的First-in-Class药物”仅5款， “我们还没有一个得到国际公认、产生重大社会经济效益的创新药。”
丁健院士列举了一系列数据：
“过去二十多年，美国批准上市的抗肿瘤药物超过200个，且基本都是First-in-Class，而中国批准上市的103个抗肿瘤药物中，仅有35个可以说是First-in-Class，大部分还是国外Big Pharma/Biotech到中国注册。”
“近年来，国内批准上市的抗肿瘤新药数量逐渐增多，2023年NMPA批准了13个国产抗肿瘤新药和12个进口药，2024年上半年，NMPA批准了11个新药和3个进口药，在数量上的确正在逐步赶上，但从质量上看，获批上市的国产抗肿瘤新药大多是适应症拓展，2023年大约有60%是PD-1和PD-L1的适应症拓展。”
“无论是靶点，还是临床产品，基本都集中在前20%，包括细胞治疗，大部分都是做CAR-T，而且主要集中在靶向BCMA的多发性骨髓瘤治疗、弥漫性大B淋巴细胞瘤等。”
“这些年谈的最多就是内卷、同质化。”丁健认为，首要的问题在于缺乏原创理论和技术：“每个重大原创理论、学说诞生，都会产生一批新药，但是，一百多年以来，与药物研发相关的原创理论，无一是中国本土科学家提出的。缺乏原创理论、原创技术，自然而然缺乏原创新药。”
以衡量各个国家和地区机构的科研水平的自然指数来看，中国高校及科研机构的优势集中在化学和物理科学——2023年，这两个领域已占中国自然指数总份额的85%，生命科学领域相对弱势。
临床医学领域，美国更表现出领先全球的强劲优势。今年，“自然指数—健康科学（health science）”首次发布，以各机构在64种医学期刊上的发文数量排名，全球TOP20机构中的15家都来自美国，中国机构仅有1家。
“坚持生物医药源头创新，必须强化时代担当。源头创新极端重要，是国之所需、民之所需。“第十四届全国政协常委、全国工商联副主席、上海市政协副主席、上海市工商联主席寿子琪表态：“肯定要推动提出原创理论，掌握底层技术。预算中基础研究占比需大幅增加。”
创新“源头活水”在哪
基础研究科学家关注理论与技术创新，这固然重要，但在做药这件事上，这种观念往往与临床医生以及产业界有着微妙的隔阂。
科学家青睐于理论、机制创新，但在临床医生看来，“源头创新”是实践导向的，首要的是在临床实践中发现新现象、新问题，或者在长期存在的老痛点上找到突破口。
海军军医大学第二附属医院大内科主任和风湿免疫科主任徐沪济直言“不要太指望科学家做药”。他认为，“临床应该是创新药研发第一公里。反过来说，为什么我国很多顶尖科学家，不仅能做科学，还能开公司，但很多自己公司做的都不是自己科学研究转化的产品。一定要引入临床医生，和基础科学家以及企业一起合作。”
举例来说，从徐沪济的临床医生视角来看，“风湿疾病诊治最大的问题在于诊断，一方面是诊断标准难掌握，另一方面，一定是发展到中晚期，出现一定的症状，进行实验室检查才能确诊。我们都知道早诊断、早治疗的效果最好，客观诊断是最重要的一步。”
因此，作为清华大学基础医学院教授的徐沪济，所做的“创新”或者说“从0到1的突破”主要集中在风湿病的早期诊断上：他率先发现不同的HLA-B27亚型在强直性脊柱炎（AS）的诊断上有重要意义，为早期和精准诊断开辟了新方向，并且在此基础上创新性整合了国际上最大规模的AS全基因组信息，开发提出并验证了基于全基因组数据的AS多基因风险评分新方法（Polygenic Risk Score），这是国际上首次成功利用基因遗传数据构建方法模型来进行早期诊断和预测风湿免疫性疾病的研究。
而从临床实践中诞生的First-in-Class甚至颠覆性创新药，高度依赖于临床医生——这是对那些前所未见的“意外”最敏感、也最可能顺藤摸到瓜的一群人。
复宏汉霖CEO朱俊就谈到，复宏汉霖与中山医院合作研发一款治疗心衰的创新药时，是院方敏锐注意到一个意义重大的“岔路”：“研发这款药物，我们主要关注降低血压和心室重构的效果，而在研发过程中，我们观察到出现了独立于血压下降的肌酐下降现象，如果没有与医院合作，没有中山医院的研究生参与这个项目，我们自己更多关注心室重构，不会把这个点放大。这可能就是一条新的通道，一个新的机制。目前能够帮助肌酐下降的药非常少。”
临床医生与业界的实用主义思路，似乎也更符合政策的审美。原上海市生物医药科技发展中心主任李积宗直言：“（政策）服务一定是围绕着真需求展开，特别是临床需求和企业需求。源头创新不仅仅是基础创新，更应该关注临床需求，要特别重视临床医生在临床实践中发现的重要现象，与基础研究科学家、企业共同开展工作。”
在李积宗看来，“新”不等于“好”，“源头创新药”的核心标准是不可替代性。“我们和医院聊药品入院时，医院往往会提到一个问题，这个药是不是不可替代，和其他药相比的优势到底是什么。”
从孵化到转化，产业接力源头创新
并非没有玩得转基础研究和临床导向药物开发的科学家——东南大学首席教授柴人杰自称“做基础研究”，主攻神经干细胞和内耳干细胞的转录调控机制，但同时，他也是专注于耳聋基因治疗的Biotech星奥拓维的首席科学家。目前，针对OTO基因相关耳聋AAV核酸药物已进入IIT阶段，预计今年12月完成药械双报首个IND申报。
听到柴人杰的介绍，中国科学院院士陈竺敏锐地意识到，这样的成果必然需要交叉教育背景。柴人杰也回应到：“我博士和博士后的两个导师都既是临床大夫，也是美国科学院院士，所以我回国以后也一直在想如何把基础研究推向临床，做临床转化工作。”
在陈竺看来，这再次说明中国生命科学与医学领域需要真正把双博士（MD/PHD）学位制度建立起来，这样的人才，才是临床用药和疗法源头创新的“活水之源”。
除了柴人杰本人难能可贵的跨界思维，至关重要的一步也在于产业界主动“伸出橄榄枝”，加速从概念到临床疗法的转化。2022年，复星医药下属复健新药基金找到柴人杰，决定孵化成立公司，并且快速落实了天使轮融资。
2024年1月，OTOV-101的临床数据发表于《AdvancedScience》杂志，这是全球首次关于耳聋基因治疗临床应用的正式报道。这一成果被美国工程院院士FrankZeng评价为耳鼻喉领域继20世纪70年代人工耳蜗发明半个世纪以来最为革命性的突破，奠定了我国在耳聋基因治疗研究领域的国际领跑地位。2024年8月，星奥拓维OTOF双载体基因疗法获得美国FDA签发的孤儿药资格认定（ODD）。
星奥拓维的高效，得益于柴人杰教授将基础研究转化为临床疗法的思维，也得益于复健新药基金近年来探索控股孵化模式，积累的一套打法。
之所以选择柴人杰教授的耳聋基因治疗研究进行转化，不仅因为柴人杰教授此前已经找到一种新的AAV载体，为遗传耳聋的基因治疗奠定了实验基础，也有独立的产业视角判断。
复健资本联席CEO兼新药创新基金总经理崔志平曾在接受医药魔方采访时谈到，目前新药创新基金在基因治疗领域只布局了两家公司，分别做内耳听力损伤药物和眼科药物，这是考虑到“目前（基因治疗）生产成本高，所以做这种剂量比较小的、生产工艺能够解决的产品”。
其次，尽管柴人杰教授本人的跨界思维已经相当难得，但复健新药基金仍然坚持“专业的人做专业的事”，在柴人杰教授任职星奥拓维首席科学家的同时，另请复健资本新药基金董事总经理和熟悉创新药临床、注册、准入等各个环节的临床专家分别担任执行董事和执行总裁，并搭建起包括生物学研究、转化医学、CMC等的完善团队，让高校研究的种子移植到产业土壤生根发芽。
崔志平用“两个数字”总结过去几年的工作：“第一个数字，我们的以色列合作伙伴说我们，从科研院所、大学拿来的品种，超过三分之一都无法复制；第二个数字，一般临床转化成功率不到三分之一，我们目前为止的成功率大概是90%。将来我们还要和大学PI、临床PI更多合作。”
从复宏汉霖与头部医院合作研发新药，到复健资本新药基金联手高校、医院PI，控股孵化10家创新药企业，不难看出，复星医药这样志在全球的big pharma，已经全速驶向源头创新。
实际上，早在2014年，中国创新药行业仍在起步阶段时，复星医药就作为LP参与投资UC伯克利、牛津大学、剑桥大学、麻省理工学院等全球顶尖高校，引进、转化最前沿的科技成果。
时隔十年，在此次论坛上，复星医药与上海广慈转化医学研究发展基金会、复旦大学、上海大学、瑞金医院、中科院药物研究所等签订战略合作协议，作为本土头部药企，承担起了迸发本土源头创新活力的责任。
“中国创新正在迅速赶超，我们非常重视与国内创新研发企业、高校、科研机构的合作，尤其在校企合作方面激活源头创新的第一公里，关注未满足的临床需求，以及全球最前沿的技术。”复星医药董事长吴以芳说到。
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