Science & Technology
2024年11月20日，上海交通大学医学院附属儿童医院张婷教授团队联合上海市免疫学研究所吴学锋团队在Science Advances杂志在线发表题为“Pseudokinase STK40 promotes Th1 and Th17 cell differentiation by targeting FOXO transcription factors”的研究论文，研究揭示了丝氨酸/苏氨酸激酶40（Serine/Threonine Kinase 40，STK40）在调控Th1和Th17细胞的分化，介导炎症和自身免疫疾病进展中的重要功能。
据统计，自身免疫性疾病影响全球约7.6%至9.4%的人口，涵盖多种类型。由于其复杂的病理，目前没有根治方法。确诊患者通常需要长期服药甚至终身服药，且部分疾病（如狼疮肾病）病情凶险，严重影响患者生活质量，威胁患者生命安全。自身免疫病已经成为除心血管疾病和癌症外第三大慢性病。我国自身免疫性疾病发病人数约8000万人，患者基数庞大，且患者人群在逐年增加。
自身免疫性疾病的一个重要驱动因素是T细胞的过度激活或分化失衡，例如CD4+T细胞趋向促炎的Th1/Th17细胞分化或Treg细胞抑制功能受损，然而T细胞如何调控自身免疫性疾病仍需要深入研究。
早期研究发现，CD4+辅助性T（T helper, Th）细胞分化的失调是导致炎症和自身免疫性疾病发生的重要原因，然而调控Th细胞分化的分子网络仍未被完全揭示。近期研究显示，假激酶STK40作为支架蛋白协助E3泛素连接酶与底物蛋白结合从而促进蛋白的泛素化和降解，并在调控细胞分化中发挥重要作用。团队前期研究发现，STK40在T细胞经抗CD3/CD28抗体刺激后表达上调，提示STK40在活化的T细胞中发挥作用，而STK40是否及如何调控T细胞分化未知。
研究团队发现敲除STK40后不影响T细胞的稳定性，但能抑制Th1和Th17细胞的体外分化。造模实验显示，特异性敲除STK40的小鼠在DSS诱导的急性肠炎和T细胞介导的慢性肠炎中表现为症状显著减轻，并对实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）表现出更强的抵抗力。流式分析显示STK40敲除显著降低减少了Th1和Th17细胞在肠炎和EAE模型中的分化。通过RNAseq，研究团队发现STK40调节FOXO转录因子。进一步研究显示STK40通过促进E3泛素连接酶COP1与FOXO4结合，导致FOXO4蛋白的K48链接泛素化和降解。敲除STK40的Th1细胞中FOXO4蛋白水平上升，而抑制FOXO4可恢复Th1细胞的分化。STK40还通过促进COP1介导的FOXO1蛋白的K48链接泛素化和降解来调控Th17细胞的分化。
综上所述，这些研究阐明了STK40在Th1和Th17细胞分化中的关键调控作用，进一步完善了 Th1 和 Th17 细胞分化调控网络的分子基础，有望为自身免疫疾病的治疗提供有效的靶点。
多年来，张婷教授团队依托国家自然科学基金委面上项目、上海交大医工交叉重点项目、上海市卫健委行业面上项目和医学创新专项等项目的支持，在我院临床研究中心的协助和推动下，建立了由中青年临床医生、研究生、博士后及科研技术人员组成的多学科研究团队。近年来，团队围绕“基础-临床-转化”方面不断深入探索，取得了一系列新突破。吴学锋研究员是上海交通大学医学院上海市免疫学研究所课题组长、博士生导师，海外高层次人才青年计划获得者。其团队聚焦自身免疫性疾病中T细胞的功能和机制，尤其是细胞器稳态和应激反应对Treg细胞的功能调控，近年来取得一系列研究成果并发表于Nature Communications，Cell Reports, Journal of Clinical Investigation等权威期刊。
张婷教授联合吴学锋研究员共同招聘和培养博士后。欢迎志同道合的青年才俊加入团队，共同探索解决重要临床科学问题，推动医学科学发展。