近年来，GLP-1受体激动剂（比如大家熟悉的司美格鲁肽）成为了医学界的“晋网红”，迅速吸引了无数目光。这款药物不仅能帮助控制食欲，还能促进胰岛素分泌，提升代谢，就像为身体按下了“加速”按钮。无论是在减重领域表现出色，还是在心血管疾病的预防上发挥作用，司美格鲁肽都展现了它的“全能”本领，堪称现代医学的“超级英雄”。
但“英雄”也有“缺点”——它可能会影响其他关键器官，甚至有可能让人失去一些“肌肉实力”。有研究发现，司美格鲁肽可能导致骨骼肌质量的减少，简而言之，就是可能让肌肉不再那么“结实”，进而影响运动能力和生活质量。
那问题来了，司美格鲁肽对心脏这个“硬核肌肉”会有什么影响呢？会不会让心脏也变得“瘦弱”呢？近日，JACC: Basic to Translational Science发布的最新研究提示，司美格鲁肽能够让心脏变得更“轻盈”，减少心脏质量和心肌细胞的大小，但又不影响心脏的“工作效率”。更有趣的是，这种“减负”效果不仅在肥胖小鼠身上明显，在瘦小鼠身上同样奏效，这说明它的“魔力”并不只是帮忙减重，而是直接对心脏下了“修身指令”。可以说，司美格鲁肽对心脏的影响就像是一位过于热心的健身教练，总是想着帮它“瘦身”，无论心脏愿不愿意。
DOI：10.1016/j.jacbts.2024.07.006
研究团队挑选了两类“小鼠演员”来出演这场实验大片：
●“胖鼠代表”：这些小鼠被投喂了高脂高糖饮食，10周内体重迅速飙升18.6 g，妥妥地成了“鼠界胖墩”。这群小鼠成功再现了现实生活中肥胖或超重人群的代谢特征，是司美格鲁肽施展“减脂魔法”的最佳目标。
●“正常鼠对照”：为了弄清楚司美格鲁肽的效果是不是只靠减重达成的，研究团队还安排了一批体重正常的小鼠“参演”。它们的任务是告诉我们，司美格鲁肽到底是在“降重”还是直接为心脏“减负”。
在经过10周的“狂欢大餐”后，肥胖小鼠们被切换到了普通饮食模式，模拟人类减肥时的饮食控制。接着，这些小鼠被随机分成了两组：
●司美格鲁肽组：每天接受120μg/kg的司美格鲁肽治疗，连续21天。
●对照组：啥都不干，做安静的对照。
ⅰ：肥胖小鼠通过高脂高糖饮食喂养10周后，改为普通饮食。小鼠分为两组：一组接受司美格鲁肽治疗，另一组作为对照组。治疗持续21天。
司美格鲁肽的“心脏瘦身术”
在肥胖小鼠中，司美格鲁肽一如既往地展现了它的减肥“魔力”：体重平均减少约30%，脂肪质量更是下降了65%。这和它在人类中的表现如出一辙，不愧是减重界的“头牌选手”。
但研究团队并不满足于看到小鼠变瘦，他们的好奇心让目光转向了小鼠的心脏，想看看它对这个“硬核肌肉”会有什么作用。令人惊讶的是，司美格鲁肽连心脏也没“放过”。无论是左心室质量、整体心脏重量，还是单个心肌细胞的大小，都显著减少。这表明，司美鲁肽对心脏有一种独立的“瘦身”作用。
ⅵ：司美格鲁肽组小鼠左心室质量显著下降；ⅶ：司美格鲁肽组小鼠心脏总重量显著低于对照组。
虽然心脏质量减轻了，但司美格鲁肽并没有损害小鼠的心脏功能。射血分数和舒张功能指标显示，心脏的“泵血能力”依然在线，说明这种“瘦心脏”似乎是一种健康的适应性反应，而非病理性萎缩。可以理解为司美格鲁肽在“修剪多余”的同时，依然确保核心功能稳如磐石。
ⅳ：两组肥胖小鼠的射血分数，用于评估心脏收缩功能。结果表明，司美格鲁肽治疗组与对照组之间没有显著差异。
ⅴ：两组肥胖小鼠的早期舒张期速度比值（E/E'），结果显示，司美格鲁肽治疗组与对照组之间没有显著差异。
更有趣的是，当研究人员用司美格鲁肽治疗瘦小鼠时发现，尽管瘦小鼠体重几乎没有变化（仅在3周内出现8.2%的肌肉损失），整体心脏重量、左心室质量和心肌细胞的面积同样显著减少。这一结果表明，司美格鲁肽的“心脏瘦身术”并不仅仅依赖于体重减轻。无论小鼠是胖是瘦，司美格鲁肽对心脏的作用都是“有的放矢”。
ⅰ：瘦小鼠在接受司美格鲁肽和安慰剂治疗后，其体重没有显著变化；ⅱ：司美格鲁肽组瘦小鼠的肌肉质量较对照组有所减少。
ⅳ：司美鲁肽组瘦小鼠的左心室质量较对照组显著减少；ⅴ：司美格鲁肽组瘦小鼠的心脏总重量较对照组显著降低。
ⅵ：司美格鲁肽组小鼠的心肌细胞面积显著减少。
为了确保这种“瘦心脏”不是病理性损伤的结果，研究还检测了纤维化和萎缩相关基因的表达，发现这些基因的水平没有任何显著变化。这意味着，司美格鲁肽的作用可能更像是为心脏“脱脂塑形”，而非导致病理性萎缩或损伤。
此外，在体外实验中，研究人员通过人源心肌细胞的培养发现，司美格鲁肽同样显著缩小了心肌细胞的面积，这进一步佐证它对心脏的作用是直接的，而非单纯通过减重或其他代谢途径间接实现。
心脏的救星还是“定时炸弹”
在这项研究的小鼠实验中，研究者发现司美格鲁肽可以使心肌细胞变小，甚至减小心脏质量，这一点在瘦小鼠和肥胖小鼠中都有出现。表面上看，这似乎是药物带来了某种“正向变化”，因为心脏质量减小可能意味着减少了心脏负担，但这里并不简单。
研究人员特别强调，虽然心肌细胞的体积有所减小，但并没有观察到通常与心脏萎缩相关的标志物变化（比如Murf1和Atrogin-1）。这就让人疑惑了：到底是减重带来的好处，还是药物让心脏变得“不健康”？研究人员还无法确认这是否真的是心脏萎缩，或者这种变化可能通过尚未发现的机制发生。
之前的研究发现，GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）在长期心脏肥大（例如，由高血压或肥胖引起的心脏肥大）背景下，确实能够减少心脏的过度增大，从而带来保护作用。但是，这项新研究却说了个“大反转”：在没有心脏压力的情况下，司美格鲁肽反而可能会导致心脏质量的减少。这听起来可不像是“救星”，倒像是给心脏“意外减肥”。这对心脏健康的长期影响尚不明了，甚至有可能对心脏造成潜在的不利后果。
综上，减肥药也得“量体裁衣”。这项研究提出了一个非常重要的临床问题：如果小鼠实验结果能“转化”到人类，司美格鲁肽对心脏的影响可不仅仅是“变瘦”那么简单！特别是对于已经有心脏病或者心脏肥大的患者来说，长期使用这款药物可能会引发潜在的风险，甚至影响心脏结构。未来的研究需更加关注司美格鲁肽对心脏的长期影响。毕竟，减肥的同时，也要确保我们的重要“动力源”——心脏不受损伤。
参考资料：
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撰文 | 木白
编辑 | 木白
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