【导读】结直肠癌（CRC）是第三大最常见的癌症类型，也是癌症中第二高的死亡率。然而，导致CRC进展的机制尚未完全阐明。
11月24日，郑州大学第一附属医院与中国农业大学研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“m6A Reader PRRC2A Promotes Colorectal Cancer Progression via CK1ε-Mediated Activation of WNT and YAP Signaling Pathways”，本研究中，研究人员发现一种m6A修饰的RNA阅读蛋白——富含脯氨酸的PRRC2A在结直肠癌（CRC）中显著上调，而肠道上皮细胞特异性敲除PRRC2a显著抑制了肿瘤细胞的生长、干细胞特性和迁移能力，而其过表达则促进了这些行为。通过多组学分析，PRRC2A直接靶向CSNK1E（编码CK1ε），以m6A依赖的方式维持其RNA稳定性，并且高水平的CK1ε可以同时导致WNT和YAP信号通路的激活。尤其是，PRRC2A的启动子直接受到转录因子ATF1的调控。总之，这项研究揭示了一种新的机制，即m6A阅读器PRRC2A通过CK1ε和异常上调的WNT和YAP信号通路促进结直肠癌进展。因此，PRRC2A和CK1ε可以成为治疗结直肠癌的潜在治疗靶点。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406935
背景信息
01
结直肠癌（CRC）是一种常见的消化道肿瘤，其发病率在所有癌症中位居第三，死亡率位居第二，对人类生命和健康构成了严重威胁。了解癌症进展的机制是开发有效癌症预防和治疗策略的基础。N6-甲基腺苷（m6A）修饰是真核mRNA中最常见的内部修饰，其功能失调在促进癌症进展中起着关键作用。靶向RNA上的m6A修饰需要被m6A阅读蛋白识别。研究人员已经发现了几种m6A阅读蛋白，包括YTHDF1-3、IGF2BP1-3和YTHDC1-2。据报道，YTHDF2可以稳定MYC mRNA，增强胶质母细胞瘤干细胞的葡萄糖代谢。YTHDF1通过增加ARHGEF2翻译促进CRC肿瘤发生和转移。这些报告表明m6A阅读蛋白在促进癌症进展中具有重要作用。PRRC2A是新近发现的一种m6A阅读蛋白，它在胶质细胞分化和髓鞘化过程中起着关键的调节作用。尤其是，PRRC2A在大多数癌症中上调表达，与不良预后相关。然而，PRRC2A在结直肠癌中的功能尚不清楚。
作为发育的关键调节因子，WNT信号通路对于肠道干细胞维持和癌症进展至关重要。作为β-连环蛋白降解复合物的核心成分，APC的功能缺失突变在体细胞中导致家族性腺瘤性息肉病（FAP），激活WNT信号通路，而体细胞APC突变在超过80%的散发结直肠肿瘤中被发现。因此，WNT信号通路激活是CRC发生的关键步骤。
与WNT通路类似，在超过80%的人类结直肠癌病例中观察到了YAP1上调。事实上，尽管经典WNT和YAP通路似乎在不同发育阶段调节组织的不同方面，但越来越多的证据发现它们高度交织在一起。人们认为YAP/TAZ是β-连环蛋白破坏复合体的组成部分，它们从复合体中释放对于激活WNT/β-连环蛋白信号通路至关重要。随后研究还表明APC通过独立于β-连环蛋白破坏复合体的方式调控YAP1激活。最重要的是，胃肠道似乎是WNT和YAP信号通路受影响最严重的器官。然而，WNT和YAP信号通路的协同激活机制仍有待揭示。
上调PRRC2A表达促进结肠肿瘤进展
02
越来越多的证据表明，m6A修饰在结直肠癌进展中发挥重要作用。最近发现PRRC2A是一个新的m6A阅读器，并且在大脑发育中调节少突胶质细胞的分化。为了了解PRRC2A在结直肠癌中的作用，研究人员首先分析了癌症基因组图谱（TCGA）数据库的转录组数据，发现与正常组织相比，PRRC2A的mRNA水平在人类结直肠癌中显著升高。研究人员进一步在人类组织切片中验证了这一点，并分析了来自不同级别患者的80对结肠腺癌/癌旁正常组织。免疫组化结果显示，PRRC2A蛋白在结直肠肿瘤的各个阶段均呈一致的上调表达。此外，在AOM-DSS小鼠模型的结肠肿瘤中也观察到PRRC2A的上调。然后，研究人员分析了PRRC2A表达和CRC中已确定的基因突变之间的关联。研究人员发现在CRC患者中，PRRC2A的高表达水平与TP53突变显著相关。PRRC2A的表达与KRAS、BRAF基因突变无关。与正常结肠上皮细胞系NCM460相比，PRRC2A在多种人结直肠癌细胞系（HCT116, HT29， LoVo和SW480）中表达升高。此外，研究人员使用Kaplan-Meier Plotter进行了总体生存（OS）分析（Kaplan-Meier分析），发现PRRC2A的高表达水平与CRC患者的不良生存显著相关。综上所述，这些研究结果表明，PRRC2A在结直肠癌中表达上调，并与结直肠癌患者的低生存率相关。
PRRC2A促进结直肠癌进展
接下来，研究人员通过生成PRRC2A敲低的HCT116细胞和组织样球来研究PRRC2A在细胞生长和迁移中的作用。用siRNA敲低PRRC2A后，结肠癌细胞的增殖和迁移能力被抑制。相反，PRRC2A过表达产生了相反的效果，表明PRRC2A水平升高足以促进细胞增殖和迁移。与体外数据一致的是，在小鼠体内，用shRNA敲低Prrc2a也抑制了肿瘤的生长。这些结果表明，PRRC2A在结直肠癌中发挥促癌作用。
为了进一步阐明Prrc2a在肿瘤发生过程中的体内功能，研究人员利用Villin-Cre驱动的条件性Prrc2a敲除（cKO）小鼠。为了进一步阐明其在肿瘤条件下的作用，研究人员利用AOM-DSS诱导的结直肠腺癌模型，该模型模拟了炎症驱动的肿瘤发生。总之，这些发现表明，Prrc2a在CRC中上调表达并促进结肠肿瘤进展。
结论
03
本研究揭示了m6A阅读器蛋白PRRC2A促进结直肠癌进展的一种新机制。本研究还揭示了m6A修饰在激活WNT和YAP信号通路以及CRC进展中的一个之前未被理解的机制。
【参考资料】
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406935
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