过去十年，细胞和基因治疗（CGT）领域经历了变革性变化。
2014 年，该领域仍处于起步阶段，仅有少数几种疗法获得批准；截至 2024 年 11 月，FDA 已批准 41 种 CGT 产品，为治疗遗传性疾病、癌症、罕见病等传统疗法难以攻克的疾病提供了全新的方法。十年来，该领域重点已从开发这些疗法逐渐转移到了提高其有效性、安全性和可及性等方面。
相比于小分子和抗体药物等，CGT 是一个技术和工艺更为复杂、生产成本高、法规更为严苛、相对个性化的治疗方式。从新颖的科学到实用的商业模式，从业人员必须要解决商业化生产、成本、监管等各方面的难题。
近日，全球领先的生命科学研发与生产服务商金斯瑞生物科技集团，在英国伦敦举办了其在包括北美、亚太等地系列全球产业论坛的欧洲首秀，为 CGT 产业界搭建了一个国际合作、开放共享的探讨平台。自 2020 年首次在旧金山摩根大通医疗保健大会期间亮相以来，金斯瑞全球产业论坛已在推动 CGT 领域的发展中产生了深远影响。
在本次论坛中，金斯瑞邀请了来自全球各地的 CGT 学术界、企业界和投资界的领军人物，共同探讨了细胞基因治疗最新突破、技术创新及未来发展。
推动细胞疗法成为主流治疗方式
目前，FDA 已获批上市 7 款 CAR-T 产品，累计治疗了10,000 例患者。“许多患者受益于细胞疗法，并有可能治愈疾病，但同时有很多患者因各种原因未能得到治疗。”国际细胞与基因治疗协会（ISCT）主席、再生医学联盟董事会成员、Kiji Therapeutics 首席执行官 Miguel Forte 博士表示。
正如单克隆抗体、ADC 及放射疗法的发展历程一样，细胞疗法也正在经历成为主流治疗方式的阵痛。
“制造问题显然是细胞疗法面临的主要挑战之一。”Ori Biotech 的首席执行官兼执行董事 Jason Foster 表示。在他看来，由于产能受限，即使将产品价格降到零，也不一定能治疗更多的患者；其次，随着领域向自身免疫等疾病的拓展，将面临更大的患者群体。“所以，在真正向二线或者一线治疗过渡之前，需要解决产能问题。”
“所以我们正在显著增加供应，目标是到明年年底达到每年10000剂”。传奇生物的首席执行官黄颖博士表示。“其次，缩短制造生产时间，能够让药物在更短时间内提供给患者。”对于患者特异性免疫细胞，细胞制造过程的时间越长，涉及的操作步骤越多，新生细胞的效力就越低。已有证据表明，在 1-3 天内制造的 CAR-T 细胞产品一旦进入人体，其活性会优于在 9 天或更长时间内制造的产品。
自动化平台有望推动产品的快速开发，提高一致性、降低商业化规模的风险和成本。Jason Foster 表示，其领导开发的自动化平台 IRO 可以将生产成本降低一半，将设施的生产量提高 10 倍，并将不合格率从 20% 降到 5%。
开发即用型异体疗法也是解决方案之一。“我们使用来自供体的细胞库构建同种异体细胞疗法，可以在3 天内实现产品的交付，治疗了超过 600 名患者”， Atara Biotherapeutics 的董事会主席 Pascal Touchon 博士表示，“根据剂量大小，这类产品的成本在每个剂量 3000 到 5000 美元之间，一旦进入商业化阶段，将大大扩大患者的可及性。”
“根据我们的经验，实现完全自动化，单一供体就能生产几千个疗程，且稳定标准；此外，即用型产品可以被运输到任何地方并储存，异体产品非常适合自身免疫病。”邦耀生物的首席执行官郑彪博士表示。
总而言之，除了资金支持和工厂规模化集中制造之外，工程技术和生物技术解决方案能够提升产量与一致性。“监管机构也应该对这种持续改进的模型保持灵活性。”Anocca 首席执行官兼联合创始人Reagan Jarvis 博士表示。
从患者角度出发，在接受 CAR-T 治疗时，他们已经接受过一、二线治疗。因此，患者唯一关心的是，接受细胞治疗后能存活多久，即疗效的持久性。“临床数据显示，接受一、二线药物治疗的多发性骨髓瘤患者通常有 4 个月的 PFS 和 8 到 9 个月的总生存期（OS），我们在一项 CAR-T 研究中治疗了 97 名患者时发现，患者的无进展生存期(PFS)从传统的 4-5 个月长至接近 3年。”黄颖表示。
事实上，随着细胞疗法的发展，其治疗线数也在前移，从最开始的三线治疗方案，被应用到二线甚至 1.5 线。2023 年 4 月，传奇生物西达基奥仑赛获 FDA 批准用于多发性骨髓瘤二线治疗的 BCMA CAR-T 产品，其能显著改善既往接受过一至三线治疗的复发且来那度胺耐药的多发性骨髓瘤成人患者的无进展生存期。
突破实体瘤靶点有限性限制，提高患者可及性也是将细胞疗法推向规模化应用短期内需要解决的问题。
Pascal Touchon 分享，Atara 曾在41个中心进行了一个Ⅱ期研究，涉及约 100 名患者，研究对象是进行性多发性硬化症(MS)患者。最终，疗效并未达到预期。“但这一经验让我们学到了很多关于如何将细胞治疗从医院带到不太熟悉细胞治疗的专家手中的经验。”在他看来，走出医院，进入门诊，让细胞治疗像单克隆抗体一样简便易用，才能治疗更多的疾病。
“上个季度，我们的 CAR-T 产品在美国的收入中有 48％来自门诊使用。”黄颖表示。据他透露，传奇生物正在和强生合作于明年在社区推出第一家二级医院。“当然你必须能够教育并培训治疗医生如何管理 CAR-T 疗法。”
为了让患者更加方便和易于接受，近年来人们探索和开发了体内 CAR-T 细胞治疗。黄颖表示，传奇生物在体内细胞疗法领域有着积极的研究计划，并希望能在明年的上半年给第一位患者进行治疗。
正如 Miguel Forte 所提到的，通过体内疗法和生物工程等新兴技术创新应对生产制造、监管和患者可及性方面的挑战。他还指出实现细胞疗法的广泛应用需要平衡创新与可持续性，呼吁同行共同努力，管理预期、降低成本，确保全球患者能够获得公平的治疗机会。
展望未来，从业人员们对细胞疗法的前景持乐观态度，并表示尽管体内细胞疗法在未来 20 年内仍存在很多技术上的挑战，但自体和异体 CAR-T 疗法将在接下来的 5-10 年内将变得更加普遍。
递送技术仍是当前关键挑战
全球有 7000-8000 种罕见病，约有 1/11 的人口受到罕见病的影响，基因治疗是一种改变特定细胞基因组以治疗或预防遗传病症或疾病的治疗方法。
在 CGT 领域，基因编辑工具及技术的发展推动领域前进。
“从能够编辑单个基因到靶向多个基因并进行精确修复，基因编辑工具正朝着更安全、精准的方向发展。但无论是双链 DNA 还是单链 DNA 的大片段递送，效率都很低，且存在毒性问题，如何将其从实验室规模扩大到制造规模，开发出尽可能最安全、毒性最小的方法，是未来发展趋势。”阿斯利康的资深科学家 Deividas Pazeraitis 表示。
金斯瑞正在尝试直接包装病毒载体进行生产，或者寻找更小尺寸的核酸。其研发部新型医药材料研究组总监叶露萌博士表示，随着人工智能的辅助，可能会将所有功能整合在一起，重塑成一个易于使用的模块，然后应用于临床。
基因编辑工具的特异性也非常重要。“有很多工具可以检测脱靶效应，但关于哪些工具是最精确或最有用的，目前尚无共识。”GENYO 首席研究员 Karim Benabdellah 博士认为。
目前，业界拥有很多新的核酸酶和全新的工具，但重要的是要通过正确的 CMC(化学、制造和控制)来补充这些发现，以便理解如何在体内和体外表征这些工具，并评估它们是否能够应用于临床治疗。
叶露萌从客户角度出发讨论了成本问题。“除了试剂成本之外，采用新的技术和方法需要大量的实践和优化，同时还需要考虑不同的载体和工具的选择。”
迄今为止，行业标准递送方法一直是使用病毒载体，FDA 迄今批准的大多数疗法都使用这类载体。然而，近年来，病毒载体的局限性促使业界开发替代的非病毒方法。在分子水平上，病毒载体不会随机插入目标基因组，而是优先整合到活性更高的编码区，从而导致插入诱变，破坏基因转录调控；从更实际的角度看，病毒载体转移能力受限于小的载货量；此外，较长的制造时间和批次间不一致通常会导致扩大规模的问题。
“非病毒载体是一种新的方法，在某些方面的表现已经超越了病毒载体，但需要进一步提高其特异性。” Karim Benabdellah 说道。同时，研究人员希望通过人工智能筛选构建合适的 LNP。
在递送过程中，基因编辑需要将多个组分一起递送到目标组织或者细胞，mRNA 疫苗则仅需包装一种抗原序列并进行肌肉注射，同时，mRNA 技术更加可扩展，其可以将不同抗原序列放在相同的 mRNA 中，生产联苗，同时应对流感，新冠等流行性疾病。
此外，mRNA 还可以解决安全性和制造问题。“与灭活病毒相比， mRNA 只是病毒的一部分序列，因此不存在安全性问题。至于制造，它具有自我复制的生产系统，可以使用可重复的技术，只需要更换抗原序列。”赛诺菲的科学家 Maelle Quere 博士表示。
从业人员们还提到，随着人工智能和大数据技术的发展，其可以改善 AAV 的生产过程，构建高效的 LNP，帮助研究人员们更好地理解生物过程，从而指导未来的科学研究和药物开发。
与监管机构及 CDMO 携手前行
CMC 是整个 CGT 领域需要面临的问题。
“在细胞工艺层面，早期的关键挑战之一是对产品的理解，包括基本成分和关键细胞等；在基因治疗层面，早期选择合适的 AAV 衣壳并获得相应资源是一项挑战。此外，选择合适的 CDMO (合同开发和生产组织)，对于小型公司而言也是一项挑战。”JDB BioConsulting 首席执行官 Jim Faulkner 博士表示。
在 Smarter Biotech Solutions 的首席执行官 Ming Ewe 看来，“企业在开发新产品时，应该通过市场调研了解市场需求和愿意为之支付的价格，然后再制定成本目标并持续降低成本。同时，随着产品规模扩大，还需要考虑产品的一致性问题。”
同时，Ming Ewe 从监管角度出发给出建议，明确试验规划节点，与监管机构提早沟通。“有时法规跟不上技术发展的节奏，但通过口头交流，监管机构往往会提供比单纯的指导文件更及时和具体的反馈。”他从自身经验出发，指出了提早规划研究的重要性，如市场准入问题、可比性研究等。“早期版本的生产工艺生成的临床数据非常宝贵，能够提供临床耐用性方面的疗效和安全性数据，可能有助于最终获得许可。”
对于初创公司而言，在平衡项目拆分和规划 CMC 及法规事务等需求时，应及时寻求专业人员的帮助并制定详细的计划，避免过于简化 CMC 计划，保证与监管机构接触前，有更健全的战略。
“合适的人员和专业的知识是取得成功的关键之一。因此，远在临床试验之前，知道什么时候招募、招募谁，以及招募到合适的人，绝对是成功的关键。”Jim Faulkner 表示。
供应链的复杂性也是 CMC 的挑战之一，因此需要在整个过程中考虑适当的处理，包括储存、运输条件等，从原材料的收集直到最终产品用于患者。
今年 7 月，欧盟发布关于人体来源物质的新规定，并正在逐步落实，新规将于 2027 年 6 月全面生效。其核心内容就是如何确保捐赠者的来源是正确和合规的，回归到细胞、产品和组织的可追溯性。
在 CGT 领域，CDMO 扮演着重要的角色，并能够提供相当先进的服务。CDMO 会提前向客户提供他们的见解，以便客户更好地管理和控制整个供应链。“因此，不要以为在供应链方面必须自己一手操办。”Jim Faulkner 说道。
他还表示，“为了优化 CGT 产品的研发流程，并提高效率。应该尽可能早地确定临床候选药物的效力；其次，将不同项目的经验整合成一个平台可以加速研发进程；此外，选择一个有平台的 CDMO 可以更快地推进产品研发。”
最后，商业化是产品面向市场的必经之路。除了 CMC 的重要性之外，降低整个研发过程的成本、优化技术方案、监管环境及支付体系等也是制约其发展的关键因素。
为了探索可行的商业模式，基因治疗领域的领军性人物，Gemma Biotherapeutics (GEMMABio)总裁兼首席执行官、Scout Bio、Passage Bio、iECURE创始人及顾问、Franklin Biolabs 执行主席 James Wilson 已离开宾夕法尼亚大学，全身心投入创业实体中。他曾创办 8 家公司，并与 4 家制药公司合作。“这些公司在商业化过程都曾面临阻碍。”
他从自身经验出发，提出了一系列策略以推动基因疗法的成功应用。他认为应重点关注以生物标志物为终点的致命性、精神类疾病，把各类资源整合到一个平台上以降低临床试验成本和加快试验进度，并强调需开发适合罕见病的商业模式，认为患者倡导和社交媒体对推动药物可及性和提升公众认知很重要，关注报销机制及在创新与卫生主管部门资源利用间取得平衡也很关键。
“许多公司倾向于选择较小的分子进行研究开发，而回避细胞和基因疗法等高风险领域。这是因为 CGT 领域的 CMC 风险较高，需要更多的投入和时间来解决。然而，通过创造更多的确定性和降低风险，这些领域的投资价值也会相应提高。”RA Capital Management 的高级常务董事 Josh Resnick 博士表示。
如其他细分领域的发展规律一般， CGT 投资领域也经历了从早期热潮到低谷的演变，并正在复苏中。2020 年到 2023 年，该领域的融资金额约为 119 亿美元。但在今年上半年，该领域筹集的资金约为 109 亿美元，预计今年的融资额将接近 2023 年的两倍。
开发一款 CGT 产品的成本、风险、时间与其价值是投资者所衡量的指标。“如果我们要承担 CGT 的复杂性、技术风险和成本，那必须是因为其提供了其他更直接的治疗方式无法实现的东西。”Josh Resnick 表示。
尽管 CGT 投资领域处于“调整期”中。“但那些能提供独特治疗解决方案，且兼具商业可行性的项目仍将是投资的重点。”Stifel 投资银行部医疗保健领域常务董事 Ping Shek 表示。他认为，历史表明，许多技术的发展规律类似，某些以前不可行的东西开始变得可行，拓宽其应用领域后，进而可以看到非常有趣的投资案例。“CGT 也正在渐进式的发展中，未来 5-10 年内将对成本降低产生影响。”
随着市场需求的增长和技术的进步，CGT 将拓展至更多类型的疾病治疗中。此外，随着人工智能的发展，其将在优化疗法设计、提高生产效率，以及推动自动化进程方面带来突破。
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3.https://synapse.patsnap.com/article/major-approvals-in-cell-and-gene-therapies-in-early-2024
4.https://www.pharmaceutical-technology.com/sponsored/navigating-the-challenges-of-bringing-cell-and-gene-therapies-to-market/
5.https://bioinformant.com/u-s-fda-approved-cell-and-gene-therapies/
6.https://www.fiercepharma.com/pharma/ori-biotech-charts-commercial-launch-iro-platform-after-5-year-quest-streamline-cell-and
7.https://www.biopharma-reporter.com/Article/2024/10/08/automation-in-cell-therapy-manufacturing-and-car-t-therapy-cytiva/
8.https://www.cellandgene.com/doc/2024-market-outlook-for-cell-gene-therapies-0001
9.https://www.asgct.org/global/documents/asgct-citeline-q1-2024-report.aspx
10.https://www.eurogct.org/what-conditions-can-currently-be-treated-using-gene-and-cell-therapy
11.https://www.biopharmadive.com/news/cell-gene-therapy-biotech-venture-investment-decline/725401/
12.https://www.genscript.com.cn/the-genscript-biotech-global-forum-makes-a-strong-debut-in-europe.html
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